myrwdРеальная клиническая практика: данные и доказательстваReal-World Data & Evidence2782-3784Publishing House OKI10.37489/2782-3784-myrwd-43FJVVUXmyrwd-49Research ArticleАКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫACTUAL REVIEWПерспективы использования аллостерических препаратов в реальной клинической практикеProspects for the use of allosteric drugs in real-world clinical practicehttps://orcid.org/0009-0002-6681-232XСвечкареваИ. Р.SvechkarevaI. R.

Свечкарева Изабелла Размиковна — Ординатор кафедры клинической фармакологи и доказательной медицины

Санкт-Петербург 

Izabella R. Svechkareva — resident of the department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine 

St. Petersburg

Bellaliza@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1919-2909КолбинА. С.KolbinA. S.

Колбин Алексей Сергеевич — д. м. н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины; профессор кафедры фармакологии

Санкт-Петербург 

Alexey S. Kolbin — Doctor of Medicine, Professor, Head. Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine; Professor of the Department of Pharmacology, Faculty of Medicine

St. Petersburg

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И. П. Павлова»РоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И. П. Павлова»; Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультетРоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical University; Saint-Petersburg State UniversityRussian Federation202325122023341521Copyright © Свечкарева И.Р., Колбин А.С., 20232023Свечкарева И.Р., Колбин А.С.Svechkareva I.R., Kolbin A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.myrwd.ru/jour/article/view/49

В то время как стало известно о клинической обоснованности использования аллостерической регуляции, учёные работают над открытием новых методов разработки аллостерических препаратов, которые могут модулировать функции ферментов, в зависимости от необходимого терапевтического эффекта, обладая более широким профилем безопасности по сравнению с альтернативными лекарственными средствами. Аллостерические модуляторы вызывают всё больший интерес в медицине, часть из них уже используется в клинике, а часть может быть потенциально использована в условиях реальной клинической практики. В данной статье обобщены текущие знания об аллостерической модуляции рецепторов и их клинических перспективах.

While the clinical validity of the use of allosteric regulation is known, scientists are working on the discovery of new methods for the development of allosteric drugs that can modulate the functions of enzymes, depending on the desired therapeutic effect, and have a broader safety profile compared with alternative drugs. Allosteric modulators are of increasing interest in medicine, some of which are already used in the clinic and some can potentially be used in real-world clinical practice. This article summarizes the current knowledge about allosteric modulation of receptors and their clinical prospects.

аллостерическая модуляциямалые молекулыаллостерические препаратыреальная клиническая практикаотрицательные аллостерические модуляторыположительные аллостерические модуляторыallosteric modulationsmall moleculesallosteric drugsreal-world clinical practicepositive allosteric modulatornegative allosteric modulatorPAMNAMReferencesBian Y, Jun JJ, Cuyler J, Xie XQ. Covalent allosteric modulation: An emerging strategy for GPCRs drug discovery. Eur J Med Chem. 2020 Nov 15;206:112690. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112690.Bian Y, Jun JJ, Cuyler J, Xie XQ. Covalent allosteric modulation: An emerging strategy for GPCRs drug discovery. Eur J Med Chem. 2020 Nov 15;206:112690. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112690.Nataraja S, Yu H, Guner J, Palmer S. Discovery and Preclinical Development of Orally Active Small Molecules that Exhibit Highly Selective Follicle Stimulating Hormone Receptor Agonism. Front Pharmacol. 2021 Jan 14;11:602593. doi: 10.3389/fphar.2020.602593. Erratum in: Front Pharmacol. 2021 Mar 31;12:672778.Nataraja S, Yu H, Guner J, Palmer S. Discovery and Preclinical Development of Orally Active Small Molecules that Exhibit Highly Selective Follicle Stimulating Hormone Receptor Agonism. Front Pharmacol. 2021 Jan 14;11:602593. doi: 10.3389/fphar.2020.602593. Erratum in: Front Pharmacol. 2021 Mar 31;12:672778.Lazzaretti C, Simoni M, Casarini L, Paradiso E. Allosteric modulation of gonadotropin receptors. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 May 25;14:1179079. doi: 10.3389/fendo.2023.1179079.Lazzaretti C, Simoni M, Casarini L, Paradiso E. Allosteric modulation of gonadotropin receptors. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 May 25;14:1179079. doi: 10.3389/fendo.2023.1179079.Allosteric drugs: A differentiated small molecule approach: https://www.drugdiscoverytrends.com/allos-teric-drugs-a-differentiated-small-molecule-approach/Allosteric drugs: A differentiated small molecule approach: https://www.drugdiscoverytrends.com/allos-teric-drugs-a-differentiated-small-molecule-approach/Bernardor J, De Mul A, Bacchetta J, Schmitt CP. Impact of Cinacalcet and Etelcalcetide on Bone Mineral and Cardiovascular Disease in Dialysis Patients. Curr Osteoporos Rep. 2023 Apr;21(2):193-204. doi: 10.1007/s11914-023-00782-x.Bernardor J, De Mul A, Bacchetta J, Schmitt CP. Impact of Cinacalcet and Etelcalcetide on Bone Mineral and Cardiovascular Disease in Dialysis Patients. Curr Osteoporos Rep. 2023 Apr;21(2):193-204. doi: 10.1007/s11914-023-00782-x.Capossela L, Ferretti S, D'Alonzo S, et al. Bone Disorders in Pediatric Chronic Kidney Disease: A Literature Review. Preprints.org; 2023. DOI: 10.20944/preprints202309.2108.v1.Capossela L, Ferretti S, D'Alonzo S, et al. Bone Disorders in Pediatric Chronic Kidney Disease: A Literature Review. Preprints.org; 2023. DOI: 10.20944/preprints202309.2108.v1.B. Guzman, N. Perez, A. Garcia-Collazo, E. Cubero, X. Barril, M. Bellotto, A. Henriques, L. Rouviere, R. Maj. GT-02287, a brain-penetrant structurally targeted allosteric regulator for glucocerebrosidase show evidence of pharmacological efficacy in conduritol β-epoxide (CBE) models of Parkinson’s disease [abstract]. Mov Disord. 2022; 37 (suppl 2). https://www.mdsabstracts.org/abstract/gt-02287-a-brain-penetrant-structurally-targeted-allosteric-regulator-for-glucocere-brosidase-show-evidence-of-pharmacological-efficacy-in-conduritol-%ce%b2-epoxide-cbe-models-of-parkinsons/. Accessed December 12, 2023.B. Guzman, N. Perez, A. Garcia-Collazo, E. Cubero, X. Barril, M. Bellotto, A. Henriques, L. Rouviere, R. Maj. GT-02287, a brain-penetrant structurally targeted allosteric regulator for glucocerebrosidase show evidence of pharmacological efficacy in conduritol β-epoxide (CBE) models of Parkinson’s disease [abstract]. Mov Disord. 2022; 37 (suppl 2). https://www.mdsabstracts.org/abstract/gt-02287-a-brain-penetrant-structurally-targeted-allosteric-regulator-for-glucocere-brosidase-show-evidence-of-pharmacological-efficacy-in-conduritol-%ce%b2-epoxide-cbe-models-of-parkinsons/. Accessed December 12, 2023.Kuo CL, Kallemeijn WW, Lelieveld LT, Mirzaian M, Zoutendijk I, Vardi A, Futerman AH, Meijer AH, Spaink HP, Overkleeft HS, Aerts JMFG, Artola M. In vivo inactivation of glycosidases by conduritol B epoxide and cyclophellitol as revealed by activity-based protein profiling. FEBS J. 2019 Feb;286(3):584-600. doi: 10.1111/febs.14744.Kuo CL, Kallemeijn WW, Lelieveld LT, Mirzaian M, Zoutendijk I, Vardi A, Futerman AH, Meijer AH, Spaink HP, Overkleeft HS, Aerts JMFG, Artola M. In vivo inactivation of glycosidases by conduritol B epoxide and cyclophellitol as revealed by activity-based protein profiling. FEBS J. 2019 Feb;286(3):584-600. doi: 10.1111/febs.14744.Лапина Н.В., Стосман К.И., Мелихова М.В., Вакуненкова О.А., Батоцыренова Е.Г., Кашуро В.А., Рожко М.А. Доклиническое токсикологическое изучение алофаниба — аллостерического ингибитора рецептора фактора роста фибробластов 2 типа. Злокачественные опухоли. 2019;9(3):65-70. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-3-65-70.Lapina N.V., Stosman K.I., Melikhova M.V., Vakunenkova O.A., Batotsyrenova E.G., Kashuro V.A., Rozhko M.A. Preclinical toxicology of alofanib, an allosteric inhibitor of fibroblast growth factor receptor 2. Malignant tumours. 2019;9(3):65-70. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-3-65-70.Wenthur CJ, Gentry PR, Mathews TP, Lindsley CW. Drugs for allosteric sites on receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014;54:165-84. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010611-134525.Wenthur CJ, Gentry PR, Mathews TP, Lindsley CW. Drugs for allosteric sites on receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014;54:165-84. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010611-134525.Ni D, Li Y, Qiu Y, Pu J, Lu S, Zhang J. Combining Allosteric and Orthosteric Drugs to Overcome Drug Resistance. Trends Pharmacol Sci. 2020 May;41(5):336348. doi: 10.1016/j.tips.2020.02.001.Ni D, Li Y, Qiu Y, Pu J, Lu S, Zhang J. Combining Allosteric and Orthosteric Drugs to Overcome Drug Resistance. Trends Pharmacol Sci. 2020 May;41(5):336348. doi: 10.1016/j.tips.2020.02.001.Lu S, Shen Q, Zhang J. Allosteric Methods and Their Applications: Facilitating the Discovery of Allosteric Drugs and the Investigation of Allosteric Mechanisms. Acc Chem Res. 2019 Feb 19;52(2):492-500. doi: 10.1021/acs.accounts.8b00570.Lu S, Shen Q, Zhang J. Allosteric Methods and Their Applications: Facilitating the Discovery of Allosteric Drugs and the Investigation of Allosteric Mechanisms. Acc Chem Res. 2019 Feb 19;52(2):492-500. doi: 10.1021/acs.accounts.8b00570.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.