Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) — группа тяжёлой аутоиммунной демиелинизирующей патологии центральной нервной системы, относящейся к классу орфанных заболеваний с распространённостью от 0,45 до 5 случаев на 100 тыс. населения. Клиническая картина ЗСОНМ характеризуется быстрым прогрессированием инвалидизации: у 50 % пациентов необратимая потеря зрения и/или стойкие двигательные (парезы) и чувствительные нарушения возникают в течение 5 лет после дебюта. Наличие тяжёлых и инвалидизирующих обострений с преимущественным поражением спинного мозга и зрительных нервов отличает ЗСОНМ от рассеянного склероза и обусловливает существенное социальное бремя — до 30 % пациентов теряют трудоспособность в первые 3 года болезни [1-4].

Разработка и оценка клинической эффективности новых терапевтических опций при орфанных нозологиях представляет собой сложный и дорогостоящий процесс, в связи с чем проведение клинического исследования (КИ), не показавшего статистической значимости в анализе первичной конечной точки (ПКТ), может иметь значительные последствия даже для крупных фармацевтических компаний [5]. Одной из ключевых проблем является малое количество подходящих под критерии включения пациентов [6], в том числе для набора параллельной контрольной группы, что значительно усложняет процесс принятия решения о старте исследования. Отсутствие параллельной контрольной группы не является непреодолимым барьером для исследовательской команды, поскольку в её распоряжении имеется метод безъякорных скорректированных непрямых сравнений (СНС) [7], однако оценка ожидаемой статистической мощности в данном случае представляет собой сложную задачу. Решением может быть проведение симуляционного моделирования, в ходе которого оценивается мощность при различных значениях эффективного размера выборки (ЭРВ), например, от 10 до 100 % от планового значения.

Для корректного моделирования необходимо располагать информацией о характеристиках целевой популяции и ожидаемой эффективности исследуемого препарата. Если данные о пациентах могут быть собраны из регистров или на этапе скрининга, то ожидаемая эффективность препарата часто основывается на экспертном мнении, поскольку отсутствуют надёжные количественные оценки.

Получение математически обоснованной оценки эффективности препарата возможно двумя способами:

Последний подход, особенно при наличии информации об эффективности препаратов с аналогичным механизмом действия, представляется наиболее реалистичным и был успешно применён в работе Zierhut M. L. и соавт. [8].

Исследование препаратов для терапии ЗСОНМ является показательным примером использования популяционных моделей, разработанных на основе опубликованных данных, для оценки статистической мощности ПКТ. В частности, на текущий момент проводится КИ BCD-132-6/AQUARELLE, в котором для оценки ПКТ запланировано проведение СНС без якоря между моноклональным антителом анти-CD20 — дивозилимабом и плацебо-группой исследования N-MOmentum [9]. Целью данного анализа стало моделирование и оценка статистической мощности для анализа ПКТ: отношение среднегодовых частот обострений (СЧО) на терапии дивозилимабом по данным исследования BCD-132-6/AQUARELLE по сравнению с плацебо в исследовании N-MOmentum за 6 месяцев наблюдения.

По данным систематического обзора и метаанализа, проведённого Aungsumart S. et al. [10], среди терапевтических опций ЗСОНМ выделяют ряд современных препаратов: инебилизумаб [9][11], сатрализумаб [12][13], ритуксимаб [14][15], экулизу- маб [16] и тоцилизумаб [17]. Наличие опубликованных внешних данных позволяет провести симуляционное моделирование на их базе.

В рамках поставленной задачи исследования анализ данных проводился в несколько этапов:

Метарегрессия является инструментом метаанализа, используемым для описания гетерогенности, а также оценки взаимосвязи различных переменных, отражающих исходные характеристики популяции исследования или особенностей дизайнов КИ, с размером эффекта. Последнее в отсутствие прямых сравнений позволяет выявить возможные категории пациентов, для которых преимущества от данного вмешательства могут быть наибольшими [18][19].

В рамках настоящего исследования оценена метарегрессионная модель для зависимости СЧО от горизонта оценки СЧО (в месяцах), терапии (активный компаратор или плацебо) и следующими исходными характеристиками пациентов в каждом рукаве (максимальный перечень с учётом доступности данных во всех включённых в метарегрессию исследованиях):

Эффекты всех объясняющих переменных оценивались как фиксированные.

Данный анализ проводился в среде R версии 4.4.1 с помощью пакета metafor v. 4.2–0 [20].

По результатам метарегрессионной модели было рассчитано предсказанное значение СЧО за 6 месяцев при терапии моноклональным антителом анти-CD20 (активный компаратор) для популяции BCD-132-6/AQUARELLE при известных на момент анализа значениях описательных статистик перечисленных выше исходных характеристик пациентов.

На момент анализа в исследование BCD-132-6/AQUARELLE было набрано 74 человека при планируемом итоговом количестве участников 105. Для целей моделирования было дополнительно отобрано 25 человек из числа скринфэйлеров (прошедшим скрининг, но не включённым в исследование по причинам, не связанным с основным заболеванием) или включённых в исследование, но ещё не получивших первую дозу дивозилимаба на момент старта. Таким образом, дальнейшее симуляционное моделирование выполнялось по данным для 99 человек с известными исходными характеристиками, которые либо начали получать дивозилимаб в исследовании BCD-132-6/AQUARELLE, либо могли бы его получить при полном соответствии критериям включения и невключения в BCD-132-6/AQUARELLE. Это было сделано для того, чтобы объём выборки максимально соответствовал запланированному и при этом у нас были бы данные по исходным характеристикам реальных пациентов, без необходимости генерации подобных данных с дополнительными допущениями о совместном распределении этих характеристик.

В ходе дальнейшего симуляционного моделирования проводилось СНС СЧО в смоделированной популяции BCD-132-6/AQUARELLE в сравнении с опубликованными данными по плацебо в исследовании N-MOmentum. СНС проводилось без якоря ввиду отсутствия общего компаратора.

Методология СНС соответствовала рекомендациям NICE TSD 18 [7] и включала оценку относительного эффекта (ОСЧО), скорректированного на показатели исходного статуса пациентов, к числу которых в СНС без якоря принято относить модификаторы эффекта (изменяют относительный эффект сравниваемых препаратов) и прогнозные переменные (влияют на исход). Некоторые из них могут быть переменными комбинированного влияния (одновременно прогнозной переменной и модификатором эффекта). Схематично классификация различных показателей исходного статуса по ролям в системе оценки эффекта воздействия на исход представлена на рис. 1.

СНС проводилось в соответствии с планом статистического анализа (SAP) для BCD-132-6/AQUARELLE. Выравнивание (взвешивание) популяции BCD-132-6/AQUARELLE проводилось по следующим исходным характеристикам популяции группы плацебо из N-MOmentum:

По данным 99 пациентов, включённых в анализ, сформирован датасет, содержащий индивидуальные данные пациентов по исходным характеристикам (пол, возраст, раса, статус AQP4, балл EDSS, наличие небиологической терапии в анамнезе, наличие биологической терапии в анамнезе). Небиологической терапией считались: азатиоприн, микофеноловая кислота, микофенолата мофетил, терифлуномид, метотрексат, митоксантрон. Биологической терапией считались: ритуксимаб, экулизумаб, сатрализумаб, инебилизумаб, интерферон бета-1a/1b, препарат исследования, глатирамера ацетат.

Пропущенные значения исходных характеристик некоторых пациентов в BCD-132-6/AQUARELLE, с учётом их небольшого количества, были заполнены согласно методу множественного восполнения с использованием цепных уравнений (MICE) при допущении об условно случайном характере этих пропусков (англ. missing at random; MAR).

Коррекция оценки эффекта в рамках СНС основана на взвешивании. Веса для пациентов в группе компаратора (плацебо из N-MOmentum) принимаются равными 1, а для пациентов на исследуемом препарате (дивозилимаб из BCD-132-6/ AQUARELLE) рассчитываются с помощью метода моментов [7] таким образом, чтобы взвешенные средние значения показателей исходного статуса пациентов из BCD-132-6/AQUARELLE были максимально близки к соответствующим средним значениям в популяции пациентов из исследования N-MOmentum. Чем больше вес, тем сильнее пациент из исследования BCD-132-6/AQUARELLE похож на пациентов из популяции исследования N-MOmentum. Схематично процесс взвешивания представлен на рис. 2.

По полученным значениям весов рассчитывается ЭРВ для исследуемого препарата — он соответствует количеству пациентов, которое позволило бы без взвешивания получить оценку эффекта с такой же точностью, как у взвешенной оценки. Чем ЭРВ ближе к исходному размеру выборки, тем более сопоставимыми являются популяции групп сравнения по показателям исходного статуса до коррекции и тем выше будет статистическая мощность при проверке гипотезы для эффекта по сравнению с компаратором. Рассчитанное значение ЭРВ округлялось до ближайшего меньшего целого числа.

Для прогнозирования скорректированной СЧО и скорректированного ОСЧО за 6 мес. при терапии дивозилимабом в BCD-132-6/AQUARELLE в сравнении с группой плацебо из исследования N-MOmentum и оценки минимального ЭРВ для обеспечения 90 % мощности при проверке гипотезы в отношении ПКТ использовалось симуляционное моделирование. Для группы плацебо N-MOmentum взяты данные из статьи [9] (см. табл. 1), СЧО рассчитывалось как отношение числа событий за 6 мес. к числу пациенто-лет наблюдения за 6 мес.

Для прогнозирования скорректированной СЧО и скорректированного ОСЧО за 6 мес. при терапии дивозилимабом в BCD-132-6/AQUARELLE по сравнению с группой плацебо из исследования N-MOmentum проводилось 10 тыс. симуляций, в каждой из которых:

А.1. Для 99 чел. в группе дивозилимаба формировалась случайная выборка количества обострений за 6 мес. из распределения Пуассона со средним значением, равным половине СЧО за 6 мес., предсказанным для популяции BCD-132-6/AQUARELLE с помощью метарегрессионной модели.

А.2. Оценивалась СЧО за 6 мес. в группе дивозилимаба без взвешивания.

А.3. Оценивалась скорректированная СЧО за 6 мес. в группе дивозилимаба (взвешенная СЧО с индивидуальными весами, полученными в соответствии с методологией, описанной выше).

А.4. Оценивалось ОСЧО за 6 мес. в группе дивозилимаба по сравнению с группой плацебо N-MOmentum без взвешивания с 90 % ДИ.

А.5. Оценивалось скорректированное ОСЧО за 6 мес. в группе дивозилимаба по сравнению с группой плацебо N-MOmentum в соответствии с методологией СНС, описанной выше.

А.6. Оценивался 90 % ДИ для ОСЧО из п. А. 5. методом mesially shrunk logit Вальда [21], описанным в SAP.

В качестве оценки ожидаемой СЧО за 6 мес. при терапии дивозилимабом без и с коррекцией представлено среднее значение соответствующих СЧО, полученных в 10 тыс. симуляций с 95 % квантильным ДИ.

В качестве оценки ожидаемого ОСЧО за 6 мес. при терапии дивозилимабом в BCD-132-6/AQUARELLE по сравнению с плацебо из исследования N-MOmentum без и с коррекцией представлено среднее значение соответствующих ОСЧО, полученных в 10 тыс. симуляций с 95 % квантильным ДИ.

Дополнительно оценена ожидаемая мощность проверки гипотезы для ПКТ с помощью наивного сравнения и СНС без якоря по данным 99 пациентов — как доля симуляций, в которых верхняя граница 90 % ДИ для ОСЧО без коррекции и с коррекцией, соответственно, была меньше 1 (нулевая гипотеза была отклонена на одностороннем уровне значимости 5 %).

Для оценки минимального ЭРВ, обеспечивающего мощность 90 % при проверке гипотезы в отношении ПКТ, проводилось симуляционное моделирование для каждого из вариантов ЭРВ от 10 до 90 чел. с шагом в 5 чел. (n). Для этого в рамках каждой из 10 тыс. симуляций, описанных выше:

В. 1. Делалась случайная выборка n наблюдений для количества обострений за 6 мес. из распределения Пуассона со средним значением, равным СЧО за 6 мес., полученным в п. A. 3. выше.

В. 2. Оценивалась СЧО за 6 мес. по данным из B. 1. с расчётом стандартной ошибки.

В. 3. Оценивалось скорректированное ОСЧО за 6 мес. в группе дивозилимаба по сравнению с плацебо N-MOmentum как отношение СЧО, полученного в B. 2., к СЧО за 6 мес. по данным плацебо в N-MOmentum.

В. 4. Рассчитывался 90 % ДИ для скорректированного ОСЧО за 6 мес., исходя из асимптотически нормального распределения для логарифма оценки ОСЧО и стандартной ошибки, рассчитанной как квадратный корень из суммы квадратов стандартных ошибок для логарифма СЧО в каждой группе.

Мощность для каждого варианта ЭРВ рассчитывалась как процент симуляций, в которых верхняя граница 90 % ДИ для скорректированного ОСЧО в группе дивозилимаба по сравнению с плацебо была меньше единицы (нулевая гипотеза для ПКТ была отклонена на одностороннем уровне значимости 5 %).

В процессе моделирования были приняты следующие допущения:

Оценки параметров метарегрессионной модели представлены в таблице 2. Уровень остаточной гетерогенности в модели (I2) равен 0. Знаки коэффициентов, отражающие ассоциацию переменных с СЧО, соответствуют ожиданиям, основанным на патогенетических особенностях заболевания.

Предсказанные СЧО для разных горизонтов оценки представлены на рис. 3, за 6 месяцев ожидаемая СЧО составила 0,11 (95 % предсказательный интервал 0,05–0,22).

Несомненно, математико-статистический аппарат — качественный и высокоточный инструмент в руках исследователя, однако разработанная любая модель нуждается в валидации в реальных условиях. Финальный этап оценки качества предсказаний будет проведён по итогам получения результатов ПКТ КИ BCD-132-6/AQUARELLE.

Результаты взвешивания популяции пациентов BCD-132-6/AQUARELLE (99 человек) по агрегированным характеристикам популяции пациентов исследования N-MOmentum (56 человек), представлены в таблице 3. Значения взвешенных описательных статистик совпадают со значениями целевой популяции.

ЭРВ для BCD-132-6/AQUARELLE составил 61 человек (61,6 % от исходного размера выборки).

Ожидаемые значения СЧО за 6 мес. на терапии дивозилимабом без коррекции и с коррекцией, полученные по результатам 10 тыс. симуляций, представлены в таблице 4, ОСЧО за 6 мес. для сравнения между группами дивозилимаба из BCD-132-6/AQUARELLE и плацебо из N-MOmentum — в табл. 5 и на рис. 4.

Результаты анализа мощности проверки гипотезы для ПКТ в BCD-132-6/AQUARELLE по данным 10 тыс. симуляций для разных значений ЭРВ представлены на рис. 5. Минимальный ЭРВ, при котором достигается мощность 90 %, составляет 35 пациентов (35,4 % от 99 чел., включённых в анализ).

Результаты симуляционного моделирования показали, что ожидаемая СЧО за 6 мес. на терапии дивозилимабом составляет 0,116 (95 % ДИ: 0,030–0,212) без коррекции на различия между популяциями BCD-132-6/AQUARELLE и группы плацебо в исследовании N-MOmentum и 0,155 (95 % ДИ: 0,042–0,335) после коррекции с помощью СНС. ЭРВ по данным для 99 пациентов в группе дивозилимаба, включённых в анализ в рамках настоящего исследования, составил 61 чел.

По результатам моделирования ожидаемое ОСЧО за 6 мес. в группе дивозилимаба по сравнению с плацебо составило 0,117 (90 % ДИ: 0,045–0,214) без взвешивания и 0,156 (90 % ДИ: 0,050–0,315) после коррекции.

Минимальный ЭРВ, необходимый для достижения мощности 90 % при проверке гипотезы превосходства по СЧО за 6 мес. на терапии дивозилимабом по сравнению с плацебо с односторонней вероятностью ошибки I рода 0,05 (95 %) составляет 35 человек.

Полученные результаты могут быть использованы для подкрепления статистического вывода исследования BCD-132-6/AQUARELLE.