Качество лекарственного препарата (ЛП) закладывается на стадии разработки ЛП, зависит от технологического процесса, используемых материалов и сырья [1]. Качество, полученное при разработке и признанное приемлемым для государственной регистрации, должно оставаться, как минимум, постоянным на всём протяжении коммерческого применения. При обращении ЛП на рынке возникают и выявляются новые риски, которые не определены при проведении государственной экспертизы польза-риск, но которые будут влиять на это соотношение на протяжении обращения ЛП [2][3]. К рискам, возникающим на разных этапах жизненного цикла относятся риски, возникающие на цепочках поставок [4]. Качество, заложенное при производстве ЛП необходимо поддерживать на всей логистической цепочке поставок.

В связи с этим в соответствии с Надлежащей практикой фармаконадзора (ФН) отдел фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения (ДРУ) должен разработать систему качества ФН, учитывающую индивидуальные риски ЛП, проводить оценку для каждого отдельного риска в соответствии с заранее разработанными критериями организации или контрольными индикаторами и принимать меры по предупреждению и минимизации рисков [5]. ДРУ является основным ответственным за сбор и изучение рисков, связанных с применением ЛП, держателем регистрационного удостоверения на который он является, наряду с регуляторными органами, утверждающими рекомендации по применению ЛП [6].

Важно отметить, что система качества системы ФН встраивается в общую систему менеджмента качества в организации. В таком случае она подчиняется общим закономерностям, изложенным в ISO 9001–2015. Система управления качеством в соответствии с ISO 9001–2015 основана на процессном подходе и мышлении, основанном на оценке рисков. Процессный подход позволяет организации планировать процессы и их взаимодействие. При этом все процессы в организации взаимосвязаны, вход для одного процесса, является выходом для другого. Оценка рисков позволяет выстроить управленческие приоритеты и процессы для минимизации рисков.

Высокотехнологичные лекарственные препараты (ВТЛП) решают важные медицинские потребности, но требуют особых условий хранения и транспортировки. В связи с этим управление рисками, возникающими на логистических цепочках поставок для них чрезвычайно актуально. Транспортировка ВТЛП происходит в виде либо замороженных, либо незамороженных клеток [7]. Криоконсервация является золотым стандартом хранения и транспортировки живых клеток, но её влияние на обеспечение качества ВТЛП до сих пор не до конца изучено [8]. При транспортировке замороженных клеток некоторые вопросы безопасности решаются строго в индивидуальном порядке: материалы, используемые для производства основного контейнера и применяемых криопротекторных реагентов [7][8]. К недостаткам криоконсервации следует отнести новые возникающие риски, связанные с качеством живых клеток, такие как, влияние на их жизнеспособность, прикрепление и миграцию, геномную стабильность. При транспортировке незамороженных ВТЛП контроль метаболизма клеток и защита от изменений окружающей среды представляют собой другие риски, в числе которых: поддержание стабильной температуры, устойчивость к ударам, контроль газа и технология экранирования ультрафиолетового излучения [7]. В обоих случаях важно предусмотреть возможные риски и разработать процессы движения ВТЛП таким образом, чтобы минимизировать выявленные и потенциальные риски.

Целью является разработка критериев для оценки контрагентов и поставщиков услуг на рынке обращения высокотехнологичных лекарственных препаратов держателями регистрационных удостоверений.

В качестве материалов исследования были использованы результаты мировых и собственных исследований, проведенных на начальных этапах [9][10][11][12], ряд нормативных документов: Надлежащая производственная практика (GMP), Надлежащая дистрибьютерская практика (GDP), общие фармакопейные статьи ОФС. 1.1.0037 Перевозка лекарственных средств, ОФС. 1.1.0010.15 Хранение ЛП, Приказ Минздрав РФ от 29.04.2025 № 260н «Об утверждении правил хранения лекарственных средств для медицинского применения».

В исследовании применены методы научного познания: системный анализ, процессный подход, методы анализа, синтеза, экстраполяции.

Проведённый ранее анализ развития рынка обращения ВТЛП в мире [9] выявил, что на текущем этапе для развития рынка ВТЛП актуальным является формирование логистических цепочек, отвечающих требованиям перевозки и хранения данной группы ЛП. Также на предыдущем этапе исследования был выявлен риск для термолабильных ЛП, например, ВТЛП, ЛП на основе моноклональных антител (МАТ) — несоблюдение холодовой цепи при их хранении и перевозке. Фактором риска является особенность территории РФ, которая характеризуется высокой неоднородностью плотности населения, разнообразием географических и климатических условий. По этой причине, процесс обеспечения процесса транспортировки (перевозки) будет являться одним из ключевых для развития рынка ЛП, имеющих особые требования для транспортировки и хранения.

Перевозка является важной частью в логистических цепочках, формирующих рынок ЛП и гарантирующих бесперебойное лекарственное обеспечение, отсутствие дефектуры, а также равный доступ к ЛП и медицинским технологиям всех граждан. Надёжности цепочек поставок как важному фактору лекарственного обеспечения уделяется большое внимание во всех юрисдикциях мира.

Перевозка имеет важное значение в поддержании и сохранении надлежащего качества ЛП, произведённых в соответствии с правилами GMP. Соблюдение правил GDP подразумевает обеспечение правил перевозки, хранения ЛП и даёт гарантию сохранения первоначального качества ЛП, заложенного при производстве и предотвращению попадания в обращение фальсифицированных и контрафактных ЛП.

В действующей терминологии (ОФС. 1.1.0010.15 Хранение лекарственных препаратов) лекарственные средства, изменяющие свои свойства под действием температуры окружающей среды, являются термочувствительными. ЛС могут изменять свои свойства под воздействием комнатной и более высокой температуры (термолабильные ЛС) или ЛС, физико-химическое состояние которых воздействием пониженной температуры, в том числе, после замерзания изменяется и при последующем согревании до комнатной температуры не восстанавливается. Хранение таких ЛС организации и индивидуальные предприниматели должны осуществлять «в соответствии с температурным режимом, указанным на первичной и вторичной (потребительской) упаковке лекарственного средства в соответствии с требованиями нормативной документации». «Отклонения от регламентируемых условий допускаются однократно только на краткосрочный период (не более 24 ч), если при этом специальные условия, например, постоянное хранение в холодном месте, не оговорены отдельно».

Таким образом, при перевозке ЛП необходимо обеспечить температурный режим и условия, регламентированные требованиями фармакопейной статьи или нормативной документации, указанные на первичной и/или на вторичной (потребительской) упаковке ЛС (см. таблица 1). 

«Обеспечение холодного места подразумевает хранение лекарственных средств в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, не допуская замораживания. Хранение в прохладном месте подразумевает хранение лекарственных средств при температуре от 8 до 15 °С. В этом случае допускается хранение лекарственных средств в холодильнике, за исключением лекарственных средств, которые при хранении в условиях температурного режима холодильника ниже 8 °С могут изменить свои физико-химические характеристики, например, настойки, жидкие экстракты и др. Хранение при комнатной температуре подразумевает температурный режим от 15 до 25 °С или, в зависимости от климатических условий, до 30 °С. Хранение в морозильной камере обеспечивает температурный режим лекарственных средств от –5 до –18 °С. Хранение в условиях глубокого замораживания предусматривает температурный режим ниже –18 °С».

Для осуществления процесса перевозки ЛП разделяются на три категории:

— ЛП, имеющие общие условия хранения и не требующие особых температурных условий, можно перевозить при температуре 15 °С — 25 °С;

— ЛП, требующие охлаждённой температуры +2 °С — 8 °С;

— криогенно замороженные ЛП.

Основной функцией организаций, оказывающих услуги по перевозке ЛП является обеспечение надёжной цепочки поставок для сохранения всех характеристик перевозимых ЛП. Таким образом, базовое требование к цепочке поставок — минимизация рисков для качества ЛП, сохранение качества ЛП, созданное на производственной площадке, безопасности, эффективности и предупреждение попадания в обращение контрафактной и фальсифицированной продукции.

Процессы логистической цепочки представлены таблице 2.

На этапе выбора поставщика услуг важно предусмотреть риски, возникающие при осуществлении деятельности сторонней организацией и предусмотреть возможность их митигации. Проведение погрузочно-разгрузочных работ является процессами, в которых могут быть реализованы факторы риска, особенно, если ЛП не перевозятся в отдельных контейнерах, предусматривающих стабильность условий среды.

Законодательство предъявляет определённые требования к логистическим и экспедиторским организациям, которые осуществляют перевозку ЛП. Особенно это касается перевозки термолабильных, термочувствительных, замороженных ЛП. При осуществлении перевозки таких ЛП, они должны быть надлежащим образом упакованы, промаркированы и снабжены этикетками, обеспечивающими информирование о соблюдении условий безопасной и надёжной перевозки.

ВТЛП — отдельная категория термолабильных ЛП, которая имеет наиболее строгую прослежаваемость индивидуально от производства для каждого пациента. ВТЛП, во-первых, требуют соблюдения строго определённых температурных режимов, во-вторых — характеризуются короткими сроками хранения и, в-третьих, имеют поштучную прослеживаемость в цепочке производитель — пациент для определения и выявления эффективности и безопасности каждого ЛП, а зачастую предназначены для конкретного пациента и промаркированы надлежащим образом, позволяющим идентифицировать пациента, для которого ЛП произведён (см. табл. 3). Также стоить отметить их высокую стоимость (например, препарат Кимрая стоит 39 млн. рублей). ВТЛП — не единственная группа ЛП, требующая особых режимов температурного хранения, например, ЛП на основе моноклональных антител также требуют соблюдения особых условий хранения (табл. 3).

Выявлено, что для ВТЛП риски, возникающие в процессах, связанных с хранением и распределением, будут относиться к категории существенных и критических для обеспечения сохранности надлежащего качества и, следовательно, обеспечения безопасного и эффективного медицинского применения. Для управления такими рисками, возникающими на этапе логистической цепочки, рекомендуется разработка строгих и чётких инструкций для персонала, задействованного на всех стадиях логистической цепочки, стандартных операционных процедур (СОП), регламентирующих отдельные звенья, например «Перевозка термолабильных лекарственных препаратов».

Разработка критериев для выбора поставщика услуг по перевозке ВТЛПи других термолабильных ЛП для ДРУ

Для снижения рисков, связанных с логистическими цепочками, рекомендуется в документах системы менеджмента качества ДРУ разработать критерии для проведения оценки, при необходимости, аудита потенциальных поставщиков услуг по перевозке ЛП. Наибольшие риски возникают для ЛП, имеющих специфические требования к условиям хранения. Наиболее общими критериями, позволяющими контролировать подобные риски, с нашей точки зрения, являются следующие:

Рекомендации по управлению рисками ВТЛП для инвесторов, фармацевтических производителей и дистрибьютеров для локализации производства и реализации ВТЛП

В ходе исследования на основе анализа мировой практики управления рисками применения ВТЛП на этапе обращения разработаны критерии, по которым производители ВТЛП и держатели РУ ВТЛП формулируют требования, позволяющие снизить риски и обеспечить безопасное и контролируемое движение ЛП по логистическим цепочкам, а также применение ВТЛП в медицинской организации. При этом следует учитывать также риски для медицинского персонала и экологические риски, связанные с обращением каждого конкретного ВТЛП [10].

Для управления рисками применения конкретного ВТЛП производителю и ДРУ необходимо выбирать поставщиков услуг по собственным разработанным критериям. На регулярной основе проводить обучение персонала, прямо или косвенно задействованному в транспортировке, хранении, применении ВТЛП, контролю за специфическими рисками применения. Для обеспечения объективной оценки эффективности управления рисками применения ЛП рекомендуется разработать чёткие критерии в отношении следующих контрагентов: дистрибьютер, медицинская организация, медицинский персонал.

Проведён анализ рисков, возникающих при перевозке, хранении ЛП, требующих особых условий хранения. Выявлено, что управление рисками ЛП на этапе распределения требует комплексного подхода.

На основе анализа, проведённого на первоначальном этапе, разработаны критерии выбора организацией-держателем регистрационного удостоверении поставщика услуг по перевозке ЛП, требующих особых и/или специфических условий перевозки и хранения.

На основании выявленных на ранних этапах исследования драйверов и барьеров развития ранка ВТЛП в России были сформулированы критерии для включения дистрибьютеров, в логистические цепочки и аккредитации медицинских организаций, медицинских специалистов для оказания высокотехнологичных медицинских услуг.