В последние десятилетия во всём мире отмечена тенденция к росту потребления антипсихотиков, широко применяемых вне зарегистрированных показаний в лечении резистентных форм тревожно-депрессивных расстройств [1–3]. При анализе причин назначения антипсихотиков в Дании, более трети потребителей не имели психиатрических, неврологических или онкологических диагнозов, являющихся показанием для назначения указанной терапии [1]. Ещё у 7,9 % показанием являлась тяжёлая депрессия, у 7,7 % — невротические расстройства/расстройства, связанные со стрессом, и у 7,5 % — деменция. Чаще всего применялся кветиапин, как в целом (51 %), так и среди пользователей без диагнозов, имеющих отношение к лечению антипсихотическими препаратами (58 %). Причём 65 % назначений были сделаны врачами общей практики, а 18 % пациентов с нарушениями адаптации и 14 % тех, у кого не было соответствующих диагнозов для применения антипсихотических препаратов, продолжали получать антипсихотическое лечение в течение 5 лет после их первого назначения.

С расширением практики применения антипсихотиков вне зарегистрированных показаний, в том числе у полиморбидных пациентов, критически важное значение имеют данные о безопасности.

Оценить профиль безопасности антипсихотиков, рекомендованных в Российской Федерации для лечения пациентов с невротическими расстройствами.

Изучены спонтанные сообщения, поступившие в базу данных «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора (далее — АИС Росздравнадзора) в период с 01.01.2019 по 31.12.2024 для антипсихотиков, включённых в российские клинические рекомендации по лечению пациентов с невротическими расстройствами1: N05AF производные тиоксантена (хлорпротиксен), N05AL производные бензамида (сульпирид, амилсульпирид), N05AH производные диазепинов, оксазепинов, тиазепинов и оксепинов (кветиапин, оланзапин) и N05AX другие антипсихотики (рисперидон, арипипразол).

Полученные данные содержали информацию об уникальном идентификационном номере сообщения, роли ЛП (подозреваемый, сопутствующий), международном непатентованном наименовании (МНН), торговом наименовании, производителе, номере серии, поле и возрасте пациента, дате сообщения, исходе, описании НР, отправителе, регионе отправителя.

Для каждой НР определён соответствующий системно-органный класс, согласно медицинскому словарю терминов для регуляторной деятельности (англ. Medical Dictionary for Regulatory Activities terminology; MedDRA), версия 25.0.

Для каждого МНН рассчитаны отношения шансов репортирования (англ. reporting odds ratio; ROR) и коэффициент пропорциональности репортирования (англ. proportional reporting ratio; PRR) в отношении наиболее часто репортируемых системно-органных классов [4]. Расчёты показателей проводили по следующим формулам:

где: а — количество сообщений о рассматриваемой НР при применении оцениваемого ЛП; b — количество сообщений о рассматриваемых НР для других ЛП (за исключением рассматриваемого); с — количество сообщений о других НР для оцениваемого ЛП; d — количество сообщений о других НР для других ЛП; SE — стандартная ошибка (standard error); χ2 — критерий хи-квадрат Пирсона; ROR — отношение шансов репортирования; PRR — коэффициент пропорциональности репортирования. Критерии применимости: а >5, нижний предел 95 % доверительного интервала (ДИ) >1, PRR >2χ2 >4.

С помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена произведена оценка связи объёмов потребления рассматриваемых ЛП, измеренных в установленных дневных дозах (англ. defined daily doses; DDDs), с частотой репортирования НР. Сведения об объёмах потребления получены из базы данных компании IQVIA2. Расчёты производили в программе STATISTICA версия 6.0. Показатель статистической значимости p принимали равным 0,01.

В указанный период в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора поступили 1392 спонтанных сообщения, 1359 из которых были первичными. Для большинства ЛП, за исключением сульпирида, амилсульпирида, флупентиксола и зипрасидона, отмечен прирост количества спонтанных сообщений (рис. 1). Для флупентиксола (n=21), луразидона (n=35), зипрасидона (n=18), карипипразина (n=29) и амилсульпирида (n=14) общее количество сообщений за 5 лет наблюдения не превышало пятидесяти.

Не было продемонстрировано статистически значимой корреляции между количеством спонтанных сообщений и объемами потребления ЛП (rs=0,82, p (двусторонний) =0,047) (рис. 2).

Всего зарегистрировано 12 случаев летального исхода: 5 в связи с приёмом хлорпротиксена, по 1 — на фоне приёма зипрасидона и рисперидона, 2 — в связи с приёмом карипразина и 3 — в связи с приёмом кветиапина.

За 5 лет наблюдения получены сообщения о 15 случаях развития злокачественного нейролептического синдрома: 7 в связи с приёмом рисперидона, 3 — на фоне приёма хлорпротиксена (1 — летальный), 2 — на фоне приёма сульпирида, по 1 — в связи с приёмом оланзапина, кветиапина и карипразина.

Статистически значимая связь между приёмом ЛП и развитием НР различных системно-органных классов выявлена для всех рассмотренных ЛП, кроме оланзапина и амилсульпирида. В табл. 1–4 указано распределение случаев НР при применении антиконвульсантов в 2019–2024 гг. (по данным российской базы фармаконадзора) по системно-органным классам MedDRA.

Наибольшее количество статистически значимых связей между применением ЛП и развитием НР нескольких системно-органных классов показано для рисперидона: нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани (дистония, тремор, гипертонус), нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз (галакторея, аменорея), лабораторные и инструментальные данные (гиперпролактинемия). Для хлорпротиксена подтверждена связь с травмами, отравлениями и осложнениями процедур (отравление, преднамеренное отравление, нейротоксичность), нарушениями со стороны нервной системы (угнетение сознания, головная боль, головокружение); для кветиапина с нарушениями со стороны нервной системы (тремор, ступор, сомнолентность), травмами, отравлениями и осложнениями процедур (нейротоксичность, отравление, передозировка); для арипипразола, флупентиксола и луразидона с нарушениями со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани (дистонии); для карипразина — с психическими нарушениями (ажитация, тревога, 1 случай завершённого суицида).

Результаты проведённого нами исследования свидетельствуют о невысокой частоте репортирования НР на фоне применения антипсихотиков: для 5 из 11 изученных ЛП общее количество спонтанных сообщений, поступивших в АИС Росздравнадзора за 5 лет, не превышало 50. В то же время в период с 2019 по 2024 гг. общий уровень репортирования о случаях НР на фоне приёма антипсихотиков увеличился несмотря на то, что статистически значимой связи с увеличением объёмов их потребления не установлено. К сожалению, в большинстве случаев отправители не указывают причину назначения, поэтому установить по зарегистрированным показаниям или вне их пациенту была назначена терапия не представляется возможным.

За 5 лет в АИС Росздравнадзора поступило 15 сообщений (1 из них с летальным исходом) о развитии злокачественного нейролептического синдрома — опасного для жизни синдрома, связанного с приёмом препаратов-антагонистов дофаминовых рецепторов или с быстрой отменой дофаминергических препаратов [5]. Несмотря на то, что злокачественный нейролептический синдром встречается редко (0,02–0,03 % случаев назначения нейролептиков), ассоциированная летальность, по последним оценкам, в случае его развития достигает 5,6 % [6, 7]. С учётом общего количества проданных DDDs за 5-летний период (436,5 млн) велика вероятность недорепортирования случаев развития указанного синдрома.

Всего получено 97 сообщений о случаях диагностики гиперпролактинемии, ещё 102 сообщения о нарушениях со стороны репродуктивной системы и молочных желёз (преимущественно случаи гинекомастии и аменореи). Только для рисперидона в отношении нарушений лабораторных и инструментальных данных (гиперпролактинемия) и для рисперидона и лурасидона в отношении нарушений со стороны репродуктивной системы получены статистически значимые показатели диспропорциональности репортирования. В ранее проведённом анализе базы данных спонтанных сообщений FDA (англ. FDA adverse event reporting system; FAERS) также были продемонстрированы максимальные риски развития гиперпролактинемии на фоне приёма рисперидона по сравнению с другими антипсихотиками: ROR=631,06; 95 % ДИ 592,73–671,86 [8]. Как и в нашем исследовании, особенно часто гиперпролактинемия встречалась у лиц моложе 45 лет и у женщин чаще, чем у мужчин.

Сравнивая сообщения, отправляемые в АИС Росздравнадзор со спектром НР, о которых поступают сообщения в FAERS, складывается впечатление о высоких рисках недорепортирования ряда НР. Так, Frey С. (2025 г.) было продемонстрировано, что согласно данным базы FAERS с приёмом кветиапина были ассоциированы наибольшие риски развития острого панкреатита по сравнению с другими ЛП (PRR=30708, χ2 81328, ROR=32990) [9]. Анализ базы данных Росздравнадзора выявил только 1 сообщение о случае развития указанной НР.

Согласно данным Xie W. L. с соавт. (2025 г.), кветиапин занимает 4 место (ROR=10,66 (95 % ДИ 10,36–10,96), PRR=10,28 (χ2 43123)), уступая только алпразоламу, золпидему и бупропиону, арипипразол 11 (ROR=7,18 (95 % ДИ 6,96– — 7,4), PRR=7,01 (χ2 21506,44), а оланзапин — 13 место (ROR=6,09 (95 % ДИ 5,85–6,35), PRR=5,97 (χ2 9565,52) среди причин суицидов и самоповреждений на фоне приёма всех ЛП [10]. В базе данных Росздравнадзора было всего 6 сообщений о суицидах и случаях самоповреждений в связи с приёмом кветиапина, 1 — в связи с приёмом арипипразола и ни одного сообщения в связи с приёмом оланзапина.

Тоже касается случаев рабдомиолиза — потенциально смертельной НР: из 2360 сообщений о случаях рабдомиолиза, полученных FAERS с 1 января 2004 года по 31 декабря 2023 года только с кветиапином было связано 27,75 % [11]. Статистически значимые показатели риска рабдомиолиза (95 % ДИ) для атипичных нейролептиков составили (в порядке убывания): оланзапин 4,02 (3,72–4,35), кветиапин 3,81 (0,53–27,6), зипрасидон 2,76 (2,19–3,49), рисперидон 2,12 (1,91–2,35), арипипразол 2 (1,8–2,21), клозапин 1,47 (1,31–1,64). При анализе времени до начала лечения все атипичные антипсихотические препараты, связанные с рабдомиолизом, имели признаки ранней неэффективности, риск возникновения рабдомиолиза постепенно снижался с течением времени.

По результатам анализа данных FAERS антипсихотики входят в топ-10 классов ЛП, с которыми ассоциированы случаи передозировок [12]. Среди них оланзапин и арипипразол занимают 4 место в период с 2017 по 2021 гг., в FAERS поступило 4 386 сообщений (11,73 % всех сообщений) о случаях передозировок.

Согласно данным Qiu W. с соавт., анализ базы данных FAERS выявил статистически значимую диспропорциональность в направлении сообщений о развитии закрытоугольной глаукомы у пациентов, получающих оланзапин: ROR=4,64, 95 % ДИ 3,07–7,01 [13]. В то время как в АИС Росздравнадзора за 5 лет наблюдения направлено 1 сообщение о случае развития окулогирного криза на фоне приёма оланзапина.

В период 2019–2024 гг. количество спонтанных сообщений о случаях НР на фоне применения антипсихотиков в Российской Федерации увеличилось, но общий уровень репортирования остался низким.

Получены данные о статистически значимой взаимосвязи «ЛП-НР» для рисперидона: нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани (дистония, тремор, гипертонус), нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз (галакторея, аменорея), лабораторные и инструментальные данные (гиперпролактинемия). Для хлорпротиксена подтверждена связь с травмами, отравлениями и осложнениями процедур (отравление, преднамеренное отравление, нейротоксичность), нарушениями со стороны нервной системы (угнетение сознания, головная боль, головокружение); для кветиапина с нарушениями со стороны нервной системы (тремор, ступор, сомнолентность), травмами, отравлениями и осложнениями процедур (нейротоксичность, отравление, передозировка); для арипипразола, флупентиксола и луразидона с нарушениями со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани (дистонии); для карипразина — с психическими нарушениями (ажитация, тревога, 1 случай завершённого суицида).

С учётом международного опыта сбора сведений о безопасности применения атипсихотиков существуют риски недорепортирования значительного количества сообщений о случаях суицидов и самоповреждений, передозировок, случаев рабдомиолиза, злокачественного нейролептического синдрома, закрытоугольной глаукомы на фоне приёма оланзапина и острого панкреатита на фоне приёма кветиапина.

Для определения профиля безопасности антипсихотиков, применяемых в Российской Федерации для лечения пациентов с заболеваниями невротического спектра, целесообразно проведение дальнейших исследований с использованием данных реальной клинической практики.

1 Тревожно-фобические расстройства. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2024.Паническое расстройство. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2024.Генерализованное тревожное расстройство. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2024.Обсессивно-компульсивное расстройство. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2025.Посттравматическое стрессовое расстройство. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2023.2 IQVIA. Pricing and market access. https://www.iqvia.com/solutions/commercialization/commercial-analytics-and-consulting/pricing-and-market-access