Системный подход к использованию доказательств, полученных на основе данных реальной клинической практики (англ. real-world evidence; RWE), для обоснования решений о регистрации лекарственных средств в Китае с 2020 года начал получать широкое распространение (Guideline on Using Real-World Evidence to Support Drug Research & Development and Evaluation, январь 2020; Guideline on Using Real-World Study to Support Research & Development and Evaluation of Pediatric Drugs, август 2020).

Было дано следующее определение данным реальной клинической практики (англ. real-world data; RWD; РКП) — это все виды данных о состоянии здоровья пациентов и/или поставленном им диагнозе, проведённом им лечении и оказанной медицинской помощи, получаемые на регулярной основе в плановом порядке. Не все данные РКП после анализа могут быть преобразованы в доказательства РКП. Доказательства РКП можно получить только из тех данных РКП, которые удовлетворяют соответствующим критериям пригодности.

Доказательства, основанные на данных реальной клинической практики (англ. real-world evidence; RWE), — это клинические данные о применении лекарственных препаратов и связанных с ними потенциальной пользе и рисках, полученные в ходе анализа пригодных данных РКП, включая доказательства, полученные в ходе интервенционных исследований, в том числе ретроспективных и проспективных наблюдательных и прагматических клинических исследований.

Соответствующие регуляторные органы Китая стали принимать RWE к рассмотрению в рамках регистрационного процесса. Далее будут описаны несколько примеров использования доказательств, основанных на данных РКП, для обоснования решений о регистрации лекарственных препаратов, однако не исключены и другие примеры обоснованного применения таких доказательств.

Например, использование RWE для обоснования регистрации дополнительных показаний к применению. После вывода лекарственного препарата (ЛП) на рынок Китая спонсор инициировал исследование по оценке его эффективности и безопасности с точки зрения уменьшения числа случаев переломов, вызванных остеопорозом, на основании данных РКП. Протокол исследования был опубликован заранее. Источником данных РКП служила популяция, в достаточной степени репрезентативная для исследуемой популяции. Размер выборки составлял более 40 000 участниц. Первичная конечная точка была верифицирована по результатам анализа медицинской документации. В качестве основного метода анализа был использован метод отбора подобного по коэффициенту склонности1 . Также использовали несколько других методов, включая взвешивание по обратной вероятности лечения и поправку на высокоразмерный коэффициент склонности для анализа чувствительности и количественную оценку влияния неизмеренных вмешивающихся факторов. Результаты данного исследования совпадали с данными международного РКИ и данными РКП, представленными в других источниках и полученными другими исследовательскими организациями.

В другом примере было использовано RWE для обоснования расширения показаний к применению комбинированного бевацизумаба (гуманизированного моноклонального антитела к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF)), зарегистрированного в 2015 году в Китае для применения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в качестве 1-й линии терапии неоперабельного распространённого, метастатического или рецидивирующего плоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого на поздней стадии. В условиях РКП бевацизумаб применяют также с другими вариантами химиотерапии, включая пеметрексед в комбинации с ЛП платины, гемцитабин и цисплатин в дополнение к карбоплатину и паклитакселу. В октябре 2018 года бевацизумаб был зарегистрирован в Китае для применения с комбинированной химиотерапией на основе ЛП платины. Решение было принято на основании убедительных доказательств, полученных в трёх исследованиях РКП. В указанных исследованиях китайские учёные выполняли ретроспективный анализ данных по пациентам, полученных в трёх медицинских учреждениях. Результаты анализа показали, что применение бевацизумаба в комбинации с химиотерапией на основе ЛП платины способствовало значимому увеличению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с химиотерапией, при этом новых проблем безопасности выявлено не было. Эти данные согласовывались с данными по другим регионам. Кроме того, в ходе соответствующих исследований РКП также были получены данные по разных подгруппам пациентов, в частности по пациентам с мутациями гена рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и метастазами в головной мозг. Указанные данные подтвердили эффективность и безопасность комбинированного применения бевацизумаба по разным показаниям.

Таким образом, RWE могут быть использованы в Китае для обоснования решений о разработке и регистрации лекарственных средств, а также для решения других научных задач (например, для принятия клинических решений, не связанных с регистрацией, и т. п.). 

В 2021 году в Китае было выпущено руководство по RWE, которое применимо в первую очередь к тем исследованиям РКП, результаты которых используются для обоснования решений о регистрации лекарственных средств и в которых в качестве исследуемой популяции используется клиническая популяция (Guidelines for Real-World Data Used to Generate Real-World Evidence, апрель 2021). В отдельных случаях в исследование могут быть включены более широкие естественные популяции, например при изучении профилактического применения лекарственных средств (например, вакцин) у здорового населения.

В Китае широко используются следующие источники данных РКП (но этот список не исчерпывающий):

Введение в Китае единого стандарта обеспечивает предсказуемость и стабильность процесса сбора данных и позволяет выполнять обмен данными с другими базами. Чтобы установить единые стандарты данных, необходимо определить критерии разработки стандартов оказания медицинской помощи, сбора, кодирования и хранения данных, формата анализа данных, принципов верификации и обеспечения прослеживаемости данных, электронный формат представления данных и др.

Пригодность данных РКП в Китае оценивают в основном по степени их значимости и надёжности.

Доказательства, основанные на данных реальной клинической практики (RWE), могут использоваться для обоснования решений о регистрации ЛП на разных этапах процесса, в том числе на этапе клинической разработки лекарственного средства до регистрации и при выполнении пострегистрационной оценки, например для получения доказательных данных об эффективности или безопасности новых ЛП с целью одобрения их реализации; при получении доказательных данных для пересмотра инструкции по медицинскому применению зарегистрированных ЛП, включая добавление или пересмотр показаний, изменение дозы, схемы или способа применения, добавление новых групп пациентов, добавление данных о сравнительной эффективности ЛП в условиях РКП, добавление данных по безопасности и т. п.; при включении в доказательную базу регуляторных решений после регистрации ЛП.

Доказательства РКП следует оценивать с помощью двух основных критериев: 1. можно ли использовать доказательства РКП для обоснования ответов на исследуемые клинические вопросы; 2. можно ли получить необходимые доказательства РКП на основании имеющихся данных РКП с помощью надлежащего планирования дизайна научного исследования, его тщательной организации и проведения и обоснованного статистического анализа его результатов.

Чтобы использовать доказательства РКП для обоснования решений о регистрации ЛП, заявитель обязан активно взаимодействовать с органом, выполняющим экспертизу ЛП, обмениваясь с ним заключениями до тех пор, пока обе стороны не достигнут консенсуса относительно использования доказательств РКП и проведения исследований РКП.

Для использования доказательств РКП с целью обоснования каких-либо аспектов, связанных с регистрацией, заявитель должен до проведения исследования добровольно подать соответствующую заявку в порядке, установленном органом, выполняющим экспертизу, в письменной форме или очно представив в ней сведения о целях исследования, возможности использования доказательств РКП, дизайне исследования, порядке сбора данных и методах анализа.

После завершения исследования РКП и до представления досье для обоснования заявки заявитель также должен связаться с органом, выполняющим экспертизу, для подтверждения факта проведения исследования, представления его результатов и сделанных на их основании выводов, уточнения требований к досье и т. п.

1. Коэффициент склонности определяют как вероятность того, что наблюдаемый пациент получит определённое лечение (или воздействие) в наблюдаемом условии (используемом в качестве ковариаты), что позволяет выполнить сводный сбалансированный анализ всех наблюдаемых ковариат между группами. Коррекция коэффициентов склонности на основании указанных ковариат позволяет эффективно контролировать влияние вмешивающихся факторов и подходит для их коррекции при использовании большого числа ковариат. Обычно используют метод сопоставления по коэффициентам склонности, стратификацию / классификацию с разбиением на подклассы, взвешивание по обратной вероятности лечения (IPTW) и метод с использованием коэффициента склонности в качестве единственной ковариаты в статистической модели для корректирующего анализа. При оценке причинно-следственных связей с помощью коэффициента склонности необходимо оценить, насколько сбалансировано распределение ковариат между группами лечения у пациентов со сходными коэффициентами склонности и насколько совпадает распределение коэффициентов склонности в разных группах. Для исправления ситуации в случае недостаточно высокой согласованности указанных параметров можно рассмотреть такие меры, как ограничение круга участников исследования до совпадения областей распределения коэффициентов склонности в разных группах. Однако следует отметить, что обеспечиваемые таким образом изменения в целевой популяции могут привести к тому, что итоговый вывод о причинно-следственных связях будет неприменим к исходной целевой популяции. Следует отметить, что метод сопоставления коэффициентов склонности позволяет скорректировать только известные и наблюдаемые ковариаты, тогда как неизвестные и ненаблюдаемые ковариаты необходимо оценивать с помощью анализа чувствительности. У стандартного метода регрессионной коррекции и метода сопоставления коэффициентов склонности есть свои преимущества и недостатки. Первый метод не гарантирует сбалансированности ковариат исследования, а последний может привести к уменьшению размера выборки. По этой причине следует в обязательном порядке выполнять анализ чувствительности. 2. Курирование данных — обработка необработанных данных для адаптации к задачам статистического анализа с целью решения конкретных вопросов, рассматриваемых в клинических исследованиях, включая как минимум получение данных (возможно включение данных из нескольких источников), защиту данных, очистку данных (логический анализ и обработка аномальных данных, оценка целостности данных и др.), импорт и структурирование данных (общая модель данных, нормализация, обработка информации на естественном языке, кодирование с помощью принятых в медицине систем, определение участков деривации и т. п.), передачу данных и др.