Введение

Острый послеоперационный болевой синдром (ОПБС) является одной из наиболее частых и значимых проблем в хирургической практике. По данным эпидемиологических исследований, от 30 до 80% пациентов испытывают боль средней и сильной интенсивности после хирургических вмешательств [1]. Неадекватное обезболивание в раннем послеоперационном периоде ассоциировано с увеличением риска кардиореспираторных осложнений, тромбоэмболий, задержкой активизации и выписки, а также с повышением вероятности хронизации болевого синдрома [2, 3].

Современные клинические рекомендации базируются на концепции мультимодальной анальгезии (ММА), предполагающей комбинацию анальгетиков с различными механизмами действия для достижения синергизма и снижения доз опиоидов, что позволяет уменьшить частоту их дозозависимых побочных эффектов [4, 5]. Ключевую роль в схемах ММА играют неопиоидные анальгетики: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и парацетамол. В ситуациях, когда приём препаратов внутрь невозможен (ранний послеоперационный период, пациенты в отделении реанимации), используются парентеральные формы этих лекарственных средств.

В Российской Федерации для внутривенного (в/в) введения доступен ряд НПВП (кеторолак, диклофенак, кетопрофен) и парацетамол. Однако до недавнего времени в арсенале врачей отсутствовал в/в ибупрофен с показанием для лечения острого послеоперационного болевого синдрома. Препарат Интрафен-ГЕН (ибупрофен) восполняет этот пробел, предоставляя возможность использования ибупрофена в парентеральной форме [6].

Эффективность каждого из этих препаратов в отдельности по сравнению с плацебо хорошо доказана в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и подтверждена метаанализами [7, 8]. Однако для принятия обоснованного клинического решения о выборе оптимального компонента ММА критически важно понимать их сравнительную эффективность. Прямые сравнительные исследования (head-to-head trials) в/в ибупрофена и в/в парацетамола немногочисленны и ограничены по размеру выборки. В связи с этим, целью настоящего исследования стало проведение систематического обзора и непрямого сравнения с помощью сетевого метаанализа для оценки сравнительной эффективности и безопасности внутривенного ибупрофена и парацетамола при лечении ОПБС у взрослых пациентов.

Цель

Провести систематический обзор и непрямое сравнение (сетевой метаанализ) эффективности и безопасности внутривенного ибупрофена и внутривенного парацетамола в составе мультимодальной анальгезии у взрослых пациентов с острым послеоперационным болевым синдромом средней и сильной интенсивности.

Материалы и методы

Дизайн и протокол исследования. Данное исследование выполнено как систематический обзор с парным и сетевым метаанализом в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 2020 [9].

Критерии отбора исследований (PICOS). Включение исследований проводилось на основе следующих критериев, сформулированных в соответствии с PICOS [10]:

Источники информации и стратегия поиска. Систематический поиск проводился в следующих электронных базах данных: PubMed/MEDLINE, Cochrane Central, Google Scholar, Semantic Scholar. Поиск охватывал период с даты создания баз до ноября 2025 года. Языковые ограничения не применялись.

Стратегия поиска включала комбинацию ключевых слов и MeSH-терминов: для ибупрофена — ("ibuprofen" OR "intravenous ibuprofen" OR "IV ibuprofen") AND ("postoperative pain" OR "acute pain" OR "surgical pain") AND ("randomized controlled trial" OR "RCT"); для парацетамола — ("paracetamol" OR "acetaminophen" OR "intravenous paracetamol" OR "IV paracetamol") AND ("postoperative pain" OR "acute pain" OR "surgical pain") AND ("randomized controlled trial" OR "RCT"). Дополнительно просматривались списки литературы отобранных статей и соответствующих систематических обзоров для выявления дополнительных источников.

Процесс отбора и извлечения данных. Два автора (Б.Д.Ю., Ч.А.Е.) независимо друг от друга проводили скрининг заголовков и аннотаций всех найденных записей. Полные тексты статей, потенциально соответствующих критериям включения, затем оценивались независимо. Любые разногласия разрешались путём дискуссии. Причины исключения на этапе полного текста фиксировались и представлены на PRISMA-диаграмме (рис. 1).

Из каждого включённого исследования извлекались следующие данные:

Оценка риска систематических ошибок. Методологическое качество и риск систематических ошибок (Risk of Bias; RoB) включённых РКИ оценивался двумя авторами независимо с использованием пересмотренного инструмента Cochrane Risk of Bias (RoB 2.0) [11]. Оценка проводилась по пяти доменам: процесс рандомизации, отклонения от запланированных вмешательств, неполные данные исходов, измерение исходов, выборочное представление результатов. По каждому домену выносилось суждение: «низкий риск», «неопределённый риск» или «высокий риск». Общий риск систематической ошибки для исследования определялся как «низкий», если все домены оценивались как имеющие низкий риск; «неопределённый», если хотя бы один домен оценивался как неопределённый; «высокий», если хотя бы один домен имел высокий риск.

Статистический анализ. Для всех метаанализов использовалась модель случайных эффектов (random-effects model) по методу DerSimonian-Laird [12], так как мы a priori предполагали клиническую и методологическую гетерогенность между исследованиями (разные типы операций, популяции).

Парные метаанализы: для изучения эффективности и безопасности ибупрофена и парацетамола был проведён метаанализ с использованием программного обеспечения MetaAnalysisOnline.com [13]. Для каждого препарата (ибупрофен vs плацебо+опиоид, парацетамол vs плацебо+опиоид) рассчитывался объединённый размер эффекта.

Сетевой метаанализ (непрямое сравнение): общим компаратором выступало плацебо+опиоид. Рассчитывалась объединённая SMD для сравнения ибупрофен vs парацетамол.

Оценка гетерогенности и несогласованности: статистическая гетерогенность оценивалась с помощью критерия χ² (p <0,1 считалось значимым) и индекса I². Значения I² <30% расценивались как низкая гетерогенность, 30–60% — как умеренная, >60% — как высокая. Для сетевого метаанализа проверка допущения согласованности (транзитивности) проводилась путём сравнения клинических и методологических характеристик исследований.

Оценка публикационной предвзятости: для первичного исхода (SMD для ибупрофена vs плацебо) была построена воронкообразная диаграмма. Ввиду малого числа исследований для парацетамола формальная оценка публикационной предвзятости не проводилась.

Результаты

Результаты поиска и отбор исследований. Первоначальный поиск идентифицировал 1195 записей для ибупрофена и 1982 записи для парацетамола. После удаления дубликатов и скрининга заголовков/аннотаций, полные тексты 317 статей по ибупрофену и 148 статей по парацетамолу были оценены на соответствие критериям включения. В итоговый анализ было включено 4 РКИ по ибупрофену [14-17] и 2 РКИ по парацетамолу [18, 19]. Процесс отбора детально представлен на PRISMA-диаграмме (рис. 1а (ибупрофен) и рис. 1б (парацетамол)).

Рис. 1а. PRISMA-диаграмма отбора исследований: ИБУПРОФЕН

Рис. 1б. PRISMA-диаграмма отбора исследований: ПАРАЦЕТАМОЛ

Характеристика включённых исследований. Общая характеристика включённых РКИ представлена в таблице 1 (для ибупрофена) и таблице 2 (для парацетамола). Четыре исследования ибупрофена включали пациентов, перенёсших ортопедические, абдоминальные и гинекологические операции. Общая ITT-популяция составила 726 пациентов (367 в группах ибупрофена, 359 в группах контроля). Длительность наблюдения варьировала от 24 до 72 часов. Все исследования были двойными слепыми (кроме исследования Kamath et al. [19], которое не было слепым), плацебо-контролируемыми. В двух исследованиях парацетамола участвовали пациенты после нейрохирургических и гинекологических операций (n=153, 75 в группах парацетамола, 78 в контроле).

Оценка риска систематических ошибок. Результаты оценки RoB 2.0 представлены в таблице 3.

Результаты парных метаанализов (препарат vs плацебо)

Эффективность (снижение AUC-VASM): метаанализ четырёх РКИ показал, что добавление в/в ибупрофена к опиоиду приводит к статистически значимому и умеренному по величине снижению боли по сравнению с плацебо+опиоид: объединённая SMD = -0,60 (95% ДИ -0,80; -0,40; p <0,0001). Гетерогенность была умеренной и статистически незначимой (I²=31,9%; p=0,2210) (рис. 2).

Рис. 2. Лесовидная диаграмма: метаанализ эффективности в/в Ибупрофена: уменьшение интенсивности боли (снижение AUC-VASM в % за первые 6-24 часа после операции)

Метаанализ убедительно демонстрирует, что добавление в/в ибупрофена к стандартной опиоидной аналгезии приводит к статистически значимому и клинически умеренному улучшению контроля послеоперационной боли.

Воронкообразная диаграмма (см. рис. 3) не указывает на потенциальную предвзятость публикаций.

Рис. 3. Воронкообразная диаграмма: метаанализ эффективности в/в Ибупрофена: уменьшение интенсивности боли (снижение AUC-VASM в % за первые 6-24 часа после операции)

Аналогично, метаанализ двух РКИ по парацетамолу показал его статистически значимое преимущество перед плацебо: объединённая SMD = -0,53 (95% ДИ -0,85; -0,20; p=0,0014). Гетерогенность отсутствовала (I²=0%; p=0,4131) (рис. 4).

Рис. 4. Лесовидная диаграмма: метаанализ эффективности в/в Парацетамола: уменьшение интенсивности боли (снижение AUC-VASM в % за первые 6-24 часа после операции)

Метаанализ убедительно демонстрирует, что добавление в/в парацетамола к стандартной опиоидной аналгезии приводит к статистически значимому и клинически умеренному улучшению контроля послеоперационной боли.

Воронкообразная диаграмма (см. рис. 5) указывает на отсутствии предвзятости публикаций.

Рис. 5. Воронкообразная диаграмма: метаанализ эффективности в/в Парацетамола: уменьшение интенсивности боли (снижение AUC-VASM в % за первые 6-24 часа после операции)

Опиоид-сберегающий эффект: объединённый анализ показал, что ибупрофен снижает потребление опиоидов на 23,3% (95% ДИ 10,06–36,54%; p=0,011) по сравнению с плацебо. Парацетамол снижал потребление опиоидов на 27,3% (95% ДИ 5,10–49,50%; p=0,044). Доверительные интервалы для обоих препаратов широко перекрываются.

Безопасность:

Рис. 6. Лесовидная диаграмма: метаанализ частоты любых нежелательных реакций (в/в ибупрофен vs плацебо+опиоид)

Рис. 7. Лесовидная диаграмма: метаанализ частоты послеоперационной тошноты и рвоты (в/в ибупрофен vs плацебо+опиоид)

Результаты сетевого метаанализа (ибупрофен vs парацетамол). Результаты непрямого сравнения эффективности двух препаратов представлены в табл. 4, на рис. 8 и 9. Сетевой метаанализ продемонстрировал статистически значимое преимущество в/в ибупрофена над в/в парацетамолом в снижении интенсивности послеоперационной боли (AUC-VASM). Объединённая SMD для сравнения ибупрофен vs парацетамол составила -0,60 (95% ДИ -0,78; -0,42; p <0,05). Это значение соответствует среднему размеру эффекта в пользу ибупрофена. Разница в объединённом проценте снижения боли составила 12 процентных пунктов.

P-score, отражающий вероятность того, что лечение является лучшим, составил 0,81 для ибупрофена и 0,69 для парацетамола.

Проверка допущения согласованности с помощью метода разделения вершин не выявила статистически значимой локальной несогласованности для сравнения ибупрофен vs парацетамол (p=0,52).

Рис. 8. Лесовидная диаграмма: сетевой метаанализ

Рис. 9. Диаграмма рассеяния: сетевой метаанализ

Обсуждение

Проведённый систематический обзор и метаанализ представляют собой наиболее полную на сегодняшний день оценку сравнительной эффективности двух ключевых неопиоидных анальгетиков для внутривенного применения — ибупрофена и парацетамола — при лечении острой послеоперационной боли. Главный результат нашего исследования заключается в том, что в/в ибупрофен (Интрафен-ГЕН) обеспечивает статистически значимо и клинически более выраженное снижение боли по сравнению с в/в парацетамолом. Преимущество ибупрофена (SMD = -0,6) соответствует «среднему» размеру эффекта по шкале Коэна и выражается в почти двукратном различии в снижении AUC-VASM (25,7 против 13,7%). Это различие превышает общепринятый порог минимальной клинически значимой разницы (Minimal Clinically Important Difference; MCID) для визуально-аналоговой шкалы раннего послеоперационного периода (первые сутки), который обычно составляет 12–20% от исходного значения, то есть любое снижение боли выше этого порога существенно влияет на самочувствие пациента [20], что подтверждает его реальную значимость для пациентов. С клинической точки зрения это означает, что пациенты, получающие ибупрофен, будут испытывать меньшую боль при активизации (ходьбе, кашле), что критически важно для профилактики послеоперационных осложнений и раннего восстановления.

Сетевой метаанализ позволил преодолеть ограничения, связанные с отсутствием прямых сравнительных исследований. Полученные данные непрямого сравнения согласуются с пониманием фармакологических механизмов: ибупрофен, как типичный НПВП, обладает двойным действием — обезболивающим и противовоспалительным, блокируя обе изоформы циклооксигеназы и подавляя синтез простагландинов в зоне воспаления. Парацетамол же обладает преимущественно центральным действием и слабой противовоспалительной активностью [21].

Интересно, что более высокая анальгетическая эффективность ибупрофена не сопровождалась пропорционально большим опиоид-сберегающим эффектом. Оба препарата продемонстрировали сопоставимое снижение потребности в опиоидах (23-27%) в пределах широких доверительных интервалов. Это может быть связано с тем, что основной вклад в снижение потребления опиоидов вносит сам факт добавления любого неопиоидного анальгетика к монотерапии опиоидом, а различия в их собственной анальгетической мощности нивелируются возможностью пациента получать дополнительную дозу опиоида по требованию для купирования прорывной боли.

Крайне важным является профиль безопасности. Наш метаанализ убедительно демонстрирует, что краткосрочное (3 дня) применение в/в ибупрофена в дозе 800 мг каждые 6 часов не увеличивает риск развития каких-либо нежелательных реакций по сравнению с плацебо. Это согласуется с выводами Кокрановского обзора Ferguson et al. [8] и подтверждает, что при соблюдении противопоказаний ибупрофен является безопасным компонентом послеоперационной анальгезии. Высокая гетерогенность в отношении ПОТР, вероятно, обусловлена различиями в протоколах анестезии, типах операций и сопутствующем применении антиэметиков, а не действием самого ибупрофена. Это позволяет заключить, что ибупрофен не обладает собственным про- или антиэметическим эффектом, и профилактика ПОТР должна проводиться по стандартным показаниям.

Доказательная база для парацетамола оказалась слабее. Выводы о его эффективности основаны всего на двух РКИ с общим числом пациентов 153, одно из которых имело серьёзные методологические недостатки (отсутствие ослепления) и высокий риск систематической ошибки. Данные о его безопасности ещё более ограничены. Это снижает уверенность в точности оценки его эффекта и требует более осторожной интерпретации результатов в его пользу.

Сильные стороны исследования:

Ограничения исследования

Данное исследование имеет ряд ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов.

Выводы