Введение

Анализ доказательств реальной клинической практики (РКП) является одним из направлений развития доказательной медицины, клинико-экономического анализа (КЭА) и их применения в оценке технологий здравоохранения (в Российской Федерации — комплексной оценке лекарственных препаратов (ЛП)). КЭА базируется на системном учёте информации о клинической эффективности и безопасности медицинских вмешательств, параметрах их потребления, влиянии на качество жизни пациентов и некоторых других показателях. Одним из основных источников информации для обоснования включения ЛП в ограничительные перечни ЛП в настоящее время являются регистрационные клинические исследования изучаемых медицинских вмешательств при их сравнении с плацебо. Со временем накапливались свидетельства того, что результаты регистрационных клинических исследований не всегда воспроизводятся в реальной клинической практике (РКП), что привело к пониманию необходимости учёта данных не только регистрационных исследований, но и данных и доказательств РКП [1, 2].

Доказательства РКП имеют широкие возможности для применения в клинической оценке ЛП при рассмотрении предложений по их включению в перечни ЛП. В клинико-экономических исследованиях (КЭИ) доказательства РКП также могут использоваться для выбора метода КЭИ, обоснования выбора ЛП сравнения, целевой группы пациентов, а также как значения вероятностей переходов в математических моделях и параметрах расхода ЛП, для моделирования пути пациента. В анализе влияния на бюджет (АВБ) доказательства РКП могут использоваться для тех же целей, что и в КЭИ, а также как источник сведений о численности и структуре целевой группы пациентов, структуре текущей практики лечения [3].

Между тем, существующие нормативно-правовые акты[1],[2] и методические руководства [4, 5] по проведению КЭА в целях включения ЛП в перечни не содержат явных указаний на возможности по использованию доказательств РКП. Таким образом, представляется необходимым уточнение правил использования доказательств РКП в КЭА [3, 6]. Данный тезис подкрепляется и результатами опроса специалистов, вовлечённых в проведение комплексной оценки ЛП, который показал, что 55-69% опрошенных поддерживают учёт доказательств РКП при анализе экономических последствий включения ЛП в перечни [7].

В контексте изучения данного направления представляется целесообразным анализ текущей практики применения доказательств РКП в КЭА. Изучение применяемых подходов к использованию доказательств РКП, структуры подходов, областей их применения, страновой принадлежности данных, источников и некоторых других параметров могло бы дать возможность систематизировать текущую практику. Анализ отечественной научной литературы свидетельствует об ограниченности исследований в данной области, что обосновывает актуальность проведения настоящего исследования.

Целью данной работы являлся ретроспективный анализ практики применения доказательств РКП в комплексной оценке ЛП при подготовке досье, КЭИ и АВБ для ЛП, предлагавшихся для включения в ограничительные перечни лекарственных препаратов.

Материалы и методы

К источникам доказательств РКП в настоящем исследовании относились исследования РКП и другие источники РКП (статистические наблюдения в сфере здравоохранения, данные системы фармаконадзора, математические модели и др.). К исследованиям РКП в настоящем исследовании относились любые наблюдательные исследования и прагматические рандомизированные контролируемые испытания (РКИ). К исследованиям РКП также относились исследования на основе результатов программ раннего/расширенного/управляемого доступа при условии отсутствия в них ограничений по критериям отбора пациентов для назначения ЛП, приводящим к сужению целевой группы пациентов в сравнении с инструкцией по медицинскому применению, строгих предписаний по использованию.

Для изучения применения исследований РКП проведён контент-анализ досье, подготовленных в соответствии с законодательными требованиями[3] для обоснования включения ЛП в ограничительные перечни ЛП в 2022 г. Характер и цель применения исследований РКП определялись по контексту их упоминания.

Практика применения доказательств РКП в КЭИ и АВБ изучена на опубликованных исследованиях ЛП, предлагавшихся к включению в перечни ЛП за период с 2018 по 2024 гг. Поиск опубликованных КЭИ и АВБ проводился на сайте eLibrary.ru, через поисковые системы Yandex.ru и Google.com, в составе досье. В анализ включались только КЭИ, проведённые с использованием математического моделирования. Один источник доказательств РКП мог быть использован для оценки нескольких переменных исследования, в таком случае каждое использование учитывалось отдельно. Параметры КЭИ и АВБ к которым относились доказательства РКП, цель применения, страновая принадлежность и прочие атрибуты доказательств определялись по контексту их применения. Наиболее часто встречающиеся варианты применения доказательств группировались по следующим категориям: исходы лечения (результаты лечения рассматриваемыми ЛП или результаты лечения во второй и последующих линиях после назначения рассматриваемых ЛП, прочие последствия назначения рассматриваемых ЛП такие как госпитализации, частота диагностических процедур и т.д.), характеристики пациентов (численность, социально-демографические характеристики, клинические характеристики, включая частоту выявления биомаркеров и их количественные параметры), структура текущей практики лечения, полезность состояний[4], безопасность ЛП (частота нежелательных реакций или событий на фоне применения ЛП), характеристики медицинской помощи (обоснование маршрутизации пациента, перечня учитываемых медицинских услуг, частоты и кратности их предоставления, длительности и т.д.), параметры расхода ЛП (режим приёма, дозы, длительность приёма и т.д.). Более специфические варианты применения были отнесены к категории «прочее».

Статистическая обработка

В исследовании применялась описательная статистика с расчётом долей, средних, медиан. В случае использования медиан в тексте настоящей статьи приводится само медианное значение, а в скобках после него — интерквартильный диапазон (значения первого и третьего квартиля) и разброс значений от минимального до максимального. При представлении долей, выраженных в процентах, после них в скобках приводятся значения числителя и знаменателя, на основании которых это значение было рассчитано.

Результаты

Применение исследований РКП в досье на лекарственные препараты

Исследования РКП использовались в 86% (24 из 28) досье. Всего выявлено 157 случаев использования исследований РКП. Исследования РКП использовались для описания особенностей подходов к лечению заболеваний (46% от всех случаев использования), характеристики заболеваний (32%) и эпидемиологии заболеваний (22%), для лечения которых применялся предлагаемый препарат.

По цели применения доказательства РКП распределились следующим образом: обоснование потребности в предлагаемом ЛП, его преимуществах и недостатках текущих подходов в 66% случаев использования; определение численности целевой группы пациентов — в 14%; использование в качестве источника сведений о значениях параметров в клинико-экономических расчётах — в 7%; определение медико-демографических характеристик целевой группы пациентов — в 5%; описание эффективности предлагаемого ЛП — в 4%; описание типичной практики лечения — в 1% и в 3% случаев цель использования была не ясна.

По страновой принадлежности в 61% случаев использовали иностранные исследования РКП, в 35% — российские и в 4% случаев использовались исследования РКП, полученные на международной когорте, включавшей граждан России.

На КЭИ и АВБ пришлось 29% случаев использования доказательств РКП. Более детальная статистика по характеру и использованию исследований РКП в КЭИ и АВБ приведена в таблице 1.

Использование доказательств РКП в клинико-экономических исследованиях и анализе влияния на бюджет

В результате поиска были выявлены 106 КЭИ[5], из которых доказательства РКП использованы в 43 КЭИ. Выявлено 124 случая использования доказательств РКП. По источникам использованные доказательства были получены из исследований РКП в 81% (101/124) случаев, из данных статистических наблюдений в здравоохранении в 13% (16/124), из прочих источников в 4% (5/124) и в 2% случаев (2/124) источник не ясен. По страновой принадлежности большинство использований доказательств РКП пришлись на зарубежные источники (62%). По страновой принадлежности большинство использований доказательств РКП из исследований РКП также основывались на зарубежных данных, доля которых составила 71%.

К параметрам клинико-экономических моделей, оцениваемых на основе доказательств РКП, чаще всего относились исходы лечения (41%), характеристики пациентов (16%), структура текущей практики лечения и полезность состояний пациентов (оба параметра по 7%). Основными целями использования доказательств РКП являлись более полный учёт затрат (34%), уточнение величины затрат (24%) и учёт эффективности сравниваемых ЛП при расчёте показателя затратной эффективности (19%).

В 16% (20/124) случаев использования доказательства РКП представляли собой сравнительные данные по предлагаемому ЛП и его ЛП сравнения, в 6% (7/124) использований — несравнительные данные о предлагаемом ЛП, в 20% (24/124) — несравнительные данные о ЛП сравнения, в 56% (69/124) — данные, не относящиеся напрямую к сравниваемым ЛП, и в 3% (4/124) случаев принадлежность доказательств была не ясна. Сводные данные по применению доказательств РКП в КЭИ приведены в таблице 2.

При выборе метода КЭИ доказательства РКП были использованы в 14% (6/43) КЭИ. Как источник данных по эффективности при расчёте показателя затратной эффективности доказательства РКП использованы в 33% (14/43) КЭИ. В 16% (7/43) КЭИ они характеризовали полезность состояний пациентов, что позволило произвести расчёт затратной эффективности через учёт качества жизни. Во всех случаях полезность состояний происходила из зарубежных источников.

Для уточнения величины затрат доказательства РКП использованы в 51% (22/43) КЭИ и для более полного учёта затрат — в 40% (17/43) КЭИ.

На уровне всей выборки выявленных КЭИ, включая те, в которых доказательства РКП не использовались, выбор метода КЭИ обоснован с их использованием в 6% (6/106) случаев. Эффективность в РКП учтена при расчёте показателя затратной эффективности в 13% (14/106) КЭИ, величина затрат уточнена в 21% (22/106) КЭИ и осуществлён более полный учёт затрат в 16% (17/106) КЭИ.

По итогам поиска были выявлены 82 АВБ, из которых доказательства РКП использованы в 52 исследованиях. Суммарно выявлено 130 случаев использования доказательств РКП. Источниками доказательств были исследования РКП в 65% (84/130) случаев, данные статистических наблюдений здравоохранения в 27% (35/130) случаев, прочие источники в 6% (8/130) случаев и в 2% случаев (3/130) источник не ясен.

По страновой принадлежности большинство использований доказательств РКП пришлись на отечественные доказательства — 68%, на иностранные пришлись 31%, и в 1% было не ясно. Среди исследований РКП доминирование отечественных источников уменьшилось — 54% в сравнении с 43%. Все данные статистических наблюдений в здравоохранения были российскими.

К параметрам клинико-экономических моделей в АВБ, оцениваемых на основе доказательств РКП, чаще всего относились характеристики пациентов (59%), исходы лечения (19%), структура текущей практики лечения (9%). Основными целями использования доказательств РКП в АВБ являлись расчёт численности целевой популяции (51%, из них в 44% случаев доказательства использовались как один из множителей при расчёте численности и в 7% они сразу характеризовали численность целевой группы), уточнение величины (22%) и более полный учёт затрат (18%).

В 9% (12/130) случаев использования доказательства РКП представляли собой сравнительные данные по предлагаемому ЛП и его ЛП сравнения, в 6% (8/130) использований — несравнительные данные о предлагаемом ЛП, в 6% (8/130) — несравнительные данные о ЛП сравнения, в 78% (101/130) — данные, не относящиеся напрямую к сравниваемым ЛП, и в 1% (1/130) — принадлежность доказательств была не ясна. Сводные данные по применению доказательств РКП в АВБ приведены в таблице 3.

Обсуждение

Проведённый анализ подходов к использованию доказательств РКП при проведении оценки ЛП для обоснования их включения в ограничительные перечни выявил широкое разнообразие целей их применения и значительное количество показателей рассматриваемых лекарственных препаратов, целевой группы пациентов, практики оказания медицинской помощи и отдалённых последствий применения рассматриваемых ЛП, значения которых определялись на основе анализа данных РКП.

В досье, содержащих материалы, обосновывающие целесообразность включения ЛП в ограничительные перечни, исследования РКП использовались преимущественно для анализа текущей практики оказания медицинской помощи, описания заболевания, для которого предлагается применять ЛП, его эпидемиологии, существующих подходов к лечению, ограничений существующих методов лечения, особенностей нового ЛП. На КЭИ или АВБ пришлась только треть от всех использований исследований РКП. Полученный результат демонстрирует широту возможностей по использованию доказательств РКП в комплексной оценке ЛП, что указывает на их значимость при формировании перечней ЛП.

В КЭИ доказательства РКП чаще всего использовались при расчёте затрат (58% использований) и оценке эффективности (выбор метода КЭИ и/или расчёт показателя затратной эффективности, 21%). Полученный результат не соответствовал ожиданиям. Основной причиной интереса к направлению данных и доказательств РКП принято считать наличие расхождений между результатами интервенционных клинических исследований и исследований РКП, исходя из чего ожидалось, что чаще всего доказательства РКП будут использоваться именно при оценке эффективности [1, 2, 8]. Однако в изученной выборке КЭИ доказательства РКП чаще применялись при расчёте затрат, а не эффективности. Данное наблюдение позволяет предположить, что на практике актуальность доказательств РКП для КЭИ обусловлена в первую очередь потребностью в более комплексном и точном учёте экономических последствий применения рассматриваемых ЛП, а во вторую — потребностью в учёте эффективности ЛП в рутинной практике. С позиции интерпретации результатов использования доказательств РКП в КЭА теперь важно учитывать их возможное влияние не только на величину эффекта сравниваемых ЛП, но и на выбор ЛП сравнения, перечень учитываемых затрат, частоты и кратности предоставления медицинских услуг, характеристик пациентов и т.д.

В АВБ доказательства РКП чаще всего использовались для расчёта численности целевой группы пациентов, уточнения величины и более полного учёта затрат, что вполне согласуется с особенностями данного вида анализа, не требующего обязательного учёта данных по эффекивности сравниваемых ЛП.

Анализ использования доказательств РКП для оценки эффективности при расчёте показателя затратной эффективности в КЭИ выявил, что данные по предлагаемому ЛП и/или ЛП сравнения были использованы только в половине случаев. В оставшейся половине случаев доказательства РКП характеризовали показатели полезности состояний или вероятности переходов в математических моделях для состояний, вызванных применением второй и последующих линиий терапии. Более того, во всей выборке случаев использования доказательств РКП в КЭИ и АВБ чаще всего они относились не к предлагаемому ЛП и ЛП сравнения (56% в КЭИ и 78% в АВБ). Такие доказательства РКП могли характеризовать характеристики и численность пациентов, эффективность, безопасность и параметры расхода лекарственной терапии, назначаемой после применения рассматриваемого ЛП и ЛП сравнения, полезность состояний, характеристики медицинских услуг (перечень услуг, частота, кратность предоставления, длительность) и некоторые другие показатели. Выявленная особенность также не соответствовала ожиданиям, так как в фокусе обсуждений направления по изучению РКП, как правило, выступают новые ЛП (их эффективность в реальной практике) или эффективность применения ЛП сравнения в рутинной практике (необходимая для использования в качестве внешней группы контроля в случаях, когда новый ЛП изучался в несравнительных клинических исследованиях). Полученный результат позволяет по новому взглянуть на роль и характер доказательств РКП — их использование не сводится и не концентрируется непосредственно на сравниваемых ЛП, а позволяет характеризовать и более полно учитывать особенности остальных составлящих практики применения ЛП, а именно пациентов, а также предшествующих, сопутствующих и отдалённых медицинских вмешательств (ЛП и медицинских услуг). Доказательства РКП позволяют не просто уточнять особенности и исходы применения сравниваемых ЛП, а обеспечивать комплексный и глубокий анализ последствий широкого внедрения новых ЛП. Широкие возможности по использованию доказательств РКП в КЭА важно учитывать исследователям, проводящим КЭИ и АВБ, с целью совершенствования своей практики.

Анализ страновой принадлежности доказательств РКП указывает на общее преобладание зарубежных источников. В 2022 г. в досье на ЛП полностью зарубежные исследования РКП использованы в 61% случаев. В КЭИ в составе досье их доля возрастала до 86%, а в АВБ — до 69%. В опубликованных КЭИ зарубежные доказательства РКП использованы в 62% случаев, а среди исследований РКП — в 71% случаев. В АВБ, напротив, преобладали российские источники, на которые пришлись 68% случаев использования доказательств благодаря использованию только отечественных источников в категории статистических наблюдений в здравоохранении. В исследованиях РКП, использованных в АВБ, доля отечественных источников оказалась ближе к доле иностранных — 54% и 43% соответственно. Полученные данные указывает на необходимость мер, стимулирующих формирование и доступность российских доказательств РКП. Важно отдельно отметить, что иностранными также являлись все источники данных о полезности состояний, что также подчёркивает потребность в проведении подобных исследований в Российской Федерации.

Полученные результаты позволяют также сделать практические выводы для будущих методических руководств по использованию доказательств РКП при формировании ограничительных перечней ЛП: целесообразно учитывать сложившуюся практику использования доказательств РКП и прорабатывать методические вопросы использования доказательств РКП для широкого набора показателей, а не только оценки эффективности и безопасности сравниваемых ЛП.

Заключение

Доказательства РКП при формировании ограничительных перечней ЛП применяются для широкого набора целей и могут описывать большое количество показателей и параметров сравниваемых ЛП, пациентов и медицинской практики. Доказательства РКП характеризуют не только предлагаемый ЛП и его ЛП сравнения, и чаще всего относятся не к ним, а к целевой группе пациентов, особенностям организации медицинской помощи или косвенным (отдалённым) последствиям применения рассматриваемых ЛП. В КЭИ такие доказательства чаще всего использовались при расчёте затрат, реже — при учёте эффективности ЛП. В АВБ доказательства РКП чаще всего использовались для расчёта численности целевой группы пациентов, реже — при расчёте затрат и для расширения перечня учитываемых затрат. Среди использованных доказательств РКП преобладали иностранные источники, что актуализирует разработку мер, направленных на поддержку подготовки отечественных доказательств РКП.

______________________

[1] Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 N 871 «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи»

[2] ГОСТ Р 57525-2017. Национальный стандарт Российской Федерации. Клинико-экономические исследования. Общие требования. 2017 г.

[3] Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 N 871 «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи»

[4] Полезность состояний –– (англ. utility) коэффициент, отражающий усреднённую ценность конкретного состояния для людей в данном состоянии. Используется при расчёте числа лет качественной жизни (англ. quality-adjusted life year).

[5] Суммарно выявлено 109 КЭИ из которых 3 являлись наблюдательными исследованиями, в которых оценивались клинические и экономические исходы. В настоящий анализ включены данные лишь КЭИ, выполненных с использованием математического моделирования.