На фоне популяризации персонализированного подхода к медицине у научного, врачебного и регуляторного сообщества появляется потребность в данных, отличающихся от полученных в «идеальных» условиях данных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) [1]. В связи с этим отмечается значительное повышение интереса к данным реальной клинической практики (РКП, англ. real-world data; RWD) и доказательствам, полученным на основе данных РКП (англ. real-world evidence; RWE), как на международном, так и на российском уровне. Данные РКП представляют собой альтернативный источник информации, который может быть использован для получения доказательств эффективности и безопасности лекарственных препаратов (ЛП) на протяжении всего жизненного цикла. Одновременно с этим наблюдается тенденция к увеличению числа собираемых и обрабатываемых электронных медицинских данных (электронные медицинские карты, носимые гаджеты, информация с приложений смартфонов и т.д.) [2], что стимулирует разработку инструментов для их обработки.

Регуляторная база Евразийского экономического союза на данный момент включает в себя определения понятий «данные реальной клинической практики» и «доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики», но не содержит требований к качеству доказательств и способу их применения [3], в то время как в ряде других стран (США, ЕС, Япония, Китай) уже появились нормативные документы, направленные на повышение качества собранных данных и сформированных на их основе доказательств, а также различные практики по агрегации и анализу таких данных [4‑6].

Цель настоящей статьи — актуализация роли данных РКП в процессе принятия управленческих решений при регистрации и оценке технологий здравоохранения (ОТЗ), а также выявление дополнительных примеров использования данных РКП и доказательств на основе РКП при организации лекарственного обеспечения в Канаде и Великобритании.

Согласно определению, данному правительством Канады, данные реальной клинической практики — это данные, относящиеся к состоянию пациента и / или оказанию медицинской помощи, собираемые различными источниками в ходе рутинной клинической практики; доказательства на основе данных реальной клинической практики — это доказательства, касающиеся использования, а также потенциальных преимуществ или рисков медицинской технологии, полученные в результате анализа данных РКП [7].

Министерство здравоохранения Канады уже рассматривает доказательства, основанные на данных РКП, в процессе пред- и пострегистрационного регулирования ЛП для обоснования принятия решений и признаёт, что они могут иметь большую значимость в тех областях, где проведение контролируемых клинических испытаний невозможно или затруднительно [7]. При этом использование таких доказательств предпочтительно в следующих ситуациях:

В 2018 году Министерство здравоохранения Канады инициировало проект по оптимизации использования доказательств на основе РКП под названием «Улучшение использования доказательств реальной клинической практики при обращении лекарственных препаратов» (англ. Strengthening the use of real world evidence for drugs). Проект ставит перед собой следующие цели [9]:

Одним из промежуточных результатов проекта стала разработка руководства по созданию доказательств, получаемых на основе данных РКП, которое применимо как к ЛП, так и к медицинским изделиям [7].

Оно включает в себя два ключевых раздела: принципы разработки протокола исследования и подходы к сбору данных РКП для обеспечения их качества.

Принципы разработки протокола исследования с использованием данных РКП должны соответствовать принципам надлежащей клинической практики и охватывать все аспекты и этапы проведения исследования (разработку дизайна исследования, обозначение контрольных точек, определение изучаемой популяции, план сбора и анализа данных и др.).

Подходы к сбору данных, которые используются при создании высококачественных доказательств, полученных на основе данных РКП, в целом, аналогичны тем, которые применяются в РКИ:

1) наличие чётко сформулированного клинического вопроса и цели исследования;

2) определение уровня детализации и объёма данных для оценки вмешательства, представляющего интерес, и ковариат, а также валидация этих параметров;

3) анализ ограничений исследования (в случае ретроспективного дизайна) и методы устранения этих ограничений;

4) доступность исходных данных в тех случаях, когда это возможно;

5) использование обработанных данных в тех случаях, когда это возможно;

6) обеспечение достоверности статистических предположений (например, сопоставимость исследуемых групп);

7) чётко сформулированное и детальное описание всех этапов исследования;

8) описание валидации массива данных, включающее информацию о наличии пропусков данных, а также детальное описание валидации всех элементов массива в тех случаях, где это возможно.

Кроме того, планируется создание структуры перекрёстного сотрудничества между Министерством здравоохранения Канады и его партнёрами по проведению ОТЗ для оптимизации использования доказательств, полученных на основе данных РКП, при принятии решений о возмещении затрат, а также создание консультативных и рабочих групп для оказания соответствующей поддержки [10].

Традиционно регулирующие органы и организации по проведению ОТЗ при оценке новых ЛП руководствуются данными, полученными в ходе РКИ. Однако применение РКИ ограничено, например, в области орфанных заболеваний или тех нозологий, в области которых проведение качественного РКИ не всегда возможно. В свою очередь, применение данных РКП в ОТЗ является всё более и более актуальным.

Канадское агентство по лекарствам и технологиям в здравоохранении (англ. Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health; CADTH), центральное ОТЗ-агентство Канады, опубликовало литературный обзор, который описывает, каким образом канадские и международные ОТЗ-агентства учитывают данные РКП в своей практике. Литературный обзор включает в себя следующие блоки: критерии приемлемости доказательств РКП, их использование, а также последствия их применения [11].

Так, согласно обзору, CADTH формально принимает от заявителей все доказательства эффективности и безопасности ЛП, но при принятии решений используются сравнительные клинические исследования с основными препаратами сравнения.

Доказательства, полученные в ходе проведения отличных от РКИ исследований, могут быть применены в следующих случаях:

В то же время, согласно литературному обзору CADTH, Национальный институт передового опыта в области здравоохранения и социальных услуг Квебека (фр. Institut national d'excellence en santé et en services sociaux; INESSS) как ОТЗагентство Квебека предъявляет к доказательствам более жёсткие требования. Для оценки требуется как минимум одно опубликованное РКИ, а если это условие не может быть выполнено, это должно быть обосновано отдельно. Двойные слепые исследования являются предпочтительными. Дополнительные данные, включая данные РКП, могут быть приняты без ограничений по дизайну исследования или источников данных. Для повторного предложения ЛП требуются новые клинические данные с теми же требованиями. Доказательства РКП могут использоваться для дополнения данных РКИ, например, для представления данных об эффективности в сравнении с препаратом сравнения в тех случаях, когда ЛП оценивался только в плацебо-контролируемых исследованиях.

Несмотря на то что потенциальная ценность данных РКП признаётся во многих областях медицины, существуют технические и методологические сложности, связанные с их получением и использованием. Одним из путей решения данных проблем является создание сотрудничеств и рабочих групп. Канадское сотрудничество по использованию доказательств, полученных на основе данных реальной клинической практики в области онкологии (англ. Canadian Real-world Evidence for Value in Cancer Collaboration; CanREValue), направлено на создание общих правил для канадских провинций в отношении получения и использования данных РКП для принятия решений о финансировании онкологических ЛП.

В рамках сотрудничества CanREValue было создано пять официальных рабочих групп (РГ), которые занимаются конкретными процессами создания и использования данных РКП для принятия решений о финансировании онкологических ЛП в Канаде:

1) РГ по планированию исследований и выбору ЛП для сбора РКП;

2) РГ для выбора и разработки методов анализа данных РКП;

3) РГ, определяющая стратегии получения данных в разных провинциях и гармонизации их элементов;

4) РГ, направленная на включение данных РКП в процессы повторной процедуры ОТЗ онкологических ЛП;

5) РГ по вовлечению всех заинтересованных лиц в сотрудничество.

Рабочие группы встречаются очно один раз в год для обмена информацией внутри и между собой, а также для составления общих рекомендаций [12].

На данный момент сообществом опубликовано 4 исследования на основе данных РКП (табл. 1).

Кроме того, в рамках деятельности рабочих групп были предложены идеи для совершенствования процедуры повторной ОТЗ [17] с учётом появления и накопления данных РКП. Среди барьеров для их внедрения были отмечены:

Также следует отметить, что до создания CanREValue Канада уже создавала и использовала национальные базы данных для наблюдения онкологических пациентов. Канадский регистр по раку почки использовался для сбора данных пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству по поводу почечно-клеточной карциномы; информация из реестра пациентов Канадской исследовательской сети по меланоме помогает исследователям понять реальные последствия внедрения новых терапевтических средств [18][19]. Исходя из этого, развитие и агрегация данных РКП внутри регистров могут также стать основой для более широкого применения данных РКП не только внутри CanREValue, но и всем исследовательским сообществом в Канаде.

Таким образом, в Канаде применение и использование данных РКП формально разрешено как при регистрации, так и при ОТЗ; а в настоящее время появляются как нормативные документы, регламентирующие качество исследований на основе РКП, так и инициативы по их применению на различных уровнях системы здравоохранения.

В 2020 году Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов медицинского назначения (англ. Medicines and healthcare products regulatory agency; MHRA) подготовило 2 документа:

1) руководство MHRA по применению данных реальной клинической практики в клинических исследованиях для поддержки решений регулирующих органов;

2) руководство MHRA по проведению РКИ с использованием данных реальной клинической практики для поддержки решений регулирующих органов.

В первом документе представлены аспекты, которые следует учитывать при оценке того, является ли источник данных РКП достаточно качественным для предполагаемого использования, второй содержит рекомендации, которые необходимо учитывать при планировании проспективного рандомизированного исследования с использованием данных РКП.

В руководстве MHRA по использованию данных реальной клинической практики в клинических исследованиях для поддержки решений регулирующих органов отмечается, что особенно важное значение имеет обеспечение качества исходных данных, включая их точность, достоверность, однородность и информацию об источнике [20].

В руководстве также представлен список вопросов, посвящённых различным аспектам дизайна исследования, в котором будут собираться данные РКП (рис. 1).

Спонсорам рекомендуют включать в протокол исследования описание инструментов и методов отбора, извлечения, методов передачи и обработки данных, а также того, как они были или будут валидированы. Важно, чтобы предлагаемые методы работы с данными обеспечили их сохранность от получения до архивирования и была предусмотрена возможность проверки качества каждого этапа работы с данными.

Ожидается, что достоверность данных РКП, которые предполагается собирать в исследовании, будет обосновываться спонсором до публикации протокола исследования или представления его в MHRA. К любым дополнительным данным, собранным вне основной исходной базы данных, должны быть применены схожие требования.

Второе руководство, Руководство MHRA по проведению рандомизированных контролируемых испытаний с использованием реальных данных для поддержки решений регулирующих органов (англ. MHRA guideline on randomised controlled trials using real-world data to support regulatory decisions), предназначено для спонсоров, которые планируют провести так называемое прагматическое исследование [21]. Наиболее простым вариантом таких исследований является исследование с использованием различных регистров, где пациенты распределяются на группы методом рандомизации (случайным образом) в две группы, каждая из которых включает в себя только уже существующую и использующуюся терапию, а эффекты регистрируются только в процессе рутинной медицинской практики лечащего врача. Прагматические исследования также могут быть направлены на изучение эффекта дополнительного вмешательства, добавляемого к стандартной терапии, по сравнению с применением только стандартной терапии или на изучение эффекта вмешательства по сравнению со стандартной терапией.

Прагматическое исследование, проведённое исключительно в условиях «реального мира», характеризуется отсутствием сбора дополнительных данных помимо тех, которые собираются в регистре, а также отсутствием ослепления (что подразумевает использование объективных исходов). Таким образом, опыт пациента, участвующего в таком исследовании, будет отличаться от опыта пациента, не участвующего в нём, только процедурой информированного согласия и рандомизацией. Различия в фоновой терапии и другие факторы в подобном исследовании не корректируются, однако в протокол могут быть внесены изменения, направленные на повышение объективности получаемых доказательств.

Прагматические исследования могут быть выполнены в следующих ситуациях или иметь следующий дизайн (но не ограничиваясь ими):

Согласно руководству, при условии сбора качественных данных и применении корректного дизайна исследования, доказательства, полученные в ходе таких исследований, не считаются более или менее ценными для принятия регуляторных решений, чем доказательства, полученные в ходе традиционных РКИ, в то время как нагрузка на пациентов и медицинских работников при проведении прагматических РКИ существенно ниже.

В своей последней пятилетней программе NICE выразил заинтересованность в использовании данных РКП для обоснования принятия решений.

Так, согласно стратегии NICE, «использование данных реальной клинической практики будет играть всё более важную роль в принятии решений в области здравоохранения и в оценке фактического влияния этих решений на практике. Способность связать реальные данные с доказательной практикой приведёт к переходу от рекомендаций, вырабатываемых в один «статичный» момент времени, к более динамичным, «живым» руководствам, а также от оценки технологий здравоохранения к управлению технологиями здравоохранения» [22].

23 июня 2022 года NICE опубликовал концепцию по применению данных РКП в Великобритании для повышения качества доказательств на основе РКП, используемых в руководствах NICE [23]. Данная концепция направлена на повышение качества реальных доказательств, на основе которых разрабатываются рекомендации, и не устанавливает минимально приемлемых стандартов качества доказательств.

NICE определяет данные РКП как любые данные, полученные вне высококонтролируемых клинических исследований, и выделяет следующие источники данных РКП для наблюдательных исследований:

NICE в своей практике уже использует данные РКП для описания состояния здоровья населения, разработки экономических моделей, разработки или проверки цифровых технологий здравоохранения, оценки неравенства в области здравоохранения, анализа безопасности медицинских технологий, оценки воздействия вмешательств на предоставление услуг и принятие решений, а также для оценки применимости клинических исследований (внешняя достоверность) к пациентам в Национальной службе здравоохранения Великобритании (англ. National Health Service; NHS).

В будущем NICE планирует использовать данные РКП для оценки эффективности медицинских технологий, разделяя при этом оценку новых и уже применяющихся технологий. Более подробно информация представлена в табл. 2.

Документ NICE состоит из трёх разделов:

1) проведение исследований, направленных на сбор количественных данных,

2) оценка данных РКП,

3) проведение сравнительных исследований для оценки эффективности.

Более подробная структура документа представлена на рис. 2.

Особое внимание в документе уделено рискам смещения результатов. NICE выделяет следующие основные риски смещений и неопределённости:

В подразделе «Источники данных» NICE выделяет два принципиальных способа работы с данными: связывание данных (англ. data linkage) и объединение данных (англ. data pooling).

Связывание данных — это процесс объединения источников данных для пациента, направленный на расширение имеющейся информации о нём, например путём объединения данных из проспективного наблюдательного когортного исследования с данными о выписке из больницы или смертности.

Объединение данных — это процесс объединения источников данных о разных лицах. Он часто используется для увеличения размера выборки, и особенно часто используется в исследованиях редких заболеваний.

Для планирования дизайна сравнительных когортных исследований NICE рекомендует применять следующие подходы: подход «целевого» исследования, оценка вмешивающихся факторов, пропусков данных, погрешностей измерения, а также количественный анализ рисков смещения и проведение анализа чувствительности. Подход целевого исследования (англ. target trial) или имитации исследования предполагает, что нерандомизированные исследования должны быть разработаны таким образом, чтобы максимально имитировать рандомизированные исследования.

Возможными прототипами целевых исследований могут быть прагматические рандомизированные исследования, важнейшие аспекты которых могут быть воспроизведены авторами исследования с использованием данных РКП. К таким аспектам относятся:

Допускаются незначительные исключения для тех характеристик, которые невозможно воспроизвести в точности, учитывая различия в источниках данных.

В РКИ люди (или группы) случайным образом распределяются по вмешательствам, но в наблюдательных исследованиях невозможно ни случайное распределение, ни ослепление. Однако при наличии достаточной информации о вмешивающихся факторах случайное распределение можно приблизить с помощью различных аналитических подходов.

Помимо основного текста, NICE составил проект трёх приложений:

1) инструмент для оценки пригодности данных (DataSAT), оценивающий 3 домена (источники данных, качество данных и релевантность данных) и исследовательский вопрос;

2) шаблон для отчёта о методах, использованных для минимизации риска смещения результатов;

3) шаблон для отчётов об использовании отдельных аналитических методов.

Несмотря на то что стратегия, отмечающая значимость данных РКП, была опубликована только в 2021 году, уже задолго до этого NICE использовал их при проведении своих оценок. Ряд публикаций был посвящён подсчёту числа отчётов и рекомендаций NICE, в которых упоминались данные РКП (табл. 3).

Данные РКП накапливаются и применяются NICE также и в рамках соглашений об управляемом доступе (англ. Managed Access Agreement; MAA). Они позволяют собирать доказательства для решения вопросов эффективности ЛП, одновременно обеспечивая их доступность для пациентов до повторной оценки NICE. На 2018 год из 22 выявленных MAA только две пары «препарат — показание» были впоследствии повторно оценены NICE: брентуксимаб ведотин по показанию «неходжкинская лимфома» («рекомендовано») и пембролизумаб по показанию «рецидивная или рефрактерная классическая лимфома Ходжкина» («рекомендовано») [24]. Данные этих наблюдений были успешно использованы для уточнения вопросов в отношении последующего применения брентуксимаба, однако не были упомянуты в рекомендации NICE по пембролизумабу.

В Великобритании с момента перехода от бумажных к электронным медицинским картам стало возможным создание больших наборов данных, содержащих важную информацию, такую как клинические события, результаты лабораторных исследований, истории лечения и т.д.

Электронные медицинские карты имеют ряд преимуществ для здравоохранения [25]:

Электронные медицинские карты могут позволить пациентам улучшить получение медицинской помощи, предоставляя свои медицинские карты другим специалистам при необходимости, а медицинским работникам — вести регистры пациентских данных и регулярно обновлять хранящуюся в них информацию.

Так, самыми крупными базами данных, регулярно действующими в Великобритании, являются: Clinical Practice Research Datalink (CPRD) и The Health Improvement Network (THIN), получающие данные от врачей общей практики (первичного звена); Hospital Episode Statistics (HES), охватывающая госпитализированных пациентов; Cancer screening: National Breast Screening Programme data, получающая данные обо всех британских женщинах, проходящих маммографическое обследование; Cancer screening: National Bowel Screening Programme data — база данных пациентов старше 59 лет, прошедших скрининг на рак кишечника; The National Cancer Waiting Times (CWT) Monitoring Data Set и National Cancer Data Repository (NCDR), обобщающие информацию о пациентах с подозрением на рак и с подтверждённым диагнозом соответственно [31]. Использование только CPRD в исследовательских целях привело к появлению более 1000 рецензируемых публикаций [32].

В то же время использование баз данных в Великобритании сопряжено с некоторым сопротивлением со стороны пациентов, в первую очередь беспокоящихся о безопасности своих данных. Так, в 2013 году внедрение программы care. data было встречено обеспокоенностью общества по поводу обмена личными данными пациентов без явного согласия, передачи конфиденциальных данных третьим лицам и обеспечения безопасности данных [32]. По результатам проверки, проведённой в октябре 2014 года, был сделан вывод, что программа имела «серьёзные проблемы с определением проекта, графиком, бюджетом, качеством и / или получением выгод, которые на данном этапе не представляются управляемыми или решаемыми» [33].

Канадское правительство акцентирует внимание медицинского исследовательского сообщества на важности обеспечения качества собираемых данных РКП. Канадские ОТЗ-агентства, в целом, поддерживают и не ограничивают применение доказательств, основанных на данных РКП, в процессе принятия решений, однако подчёркивают необходимость их применения лишь в некоторых ситуациях, например, если невозможно проведение РКИ. Опыт Канады также ценен практикой создания и работы крупного сообщества CanREValue, направленного на улучшение использования данных РКП в онкологии.

Опыт Великобритании показывает, что, даже имея большое число инструментов и богатую историю применения данных РКП в принятии управленческих решений, необходимо совершенствовать подходы и методы работы с ними: создавать стандарты методологического качества, использовать данные РКП при повторной ОТЗ и работать над безопасностью и сохранностью персональных данных.

На примере этих двух стран можно подчеркнуть необходимость согласованного всестороннего подхода к внедрению данных РКП в процессе принятия решений — заинтересованными сторонами и инициаторами нововведений являются и государственные органы, и пациенты, и исследователи, и медицинское сообщество. В дальнейшем этот подход возможно перенести и на российскую практику.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов. Мухортова П.А., Горкавенко Ф.В., Струнина Ю.В., Омельяновский В.В., Калиниченко В.В. — написание текста, редактирование, финальное утверждение рукописи.

Финансирование: статья подготовлена без финансовой поддержки.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Participation of authors. Mukhortova PA, Gorkavenko FV, Strunina YV, Omelyanovskiy VV, Kalinichenko VV— text writing; editing; final approval of the manuscript.

Funding: The article was prepared without financial support.