С момента первого упоминания в научной литературе термина RWD (англ. real-world data; данные реальной клинической практики) в 1991 году [1], количество публикаций на эту тему демонстрирует экспоненциальный рост. Высокую заинтересованность медицинского сообщества, пациентов и регуляторных органов по всему миру в исследованиях, основанных на данных реальной клинической практики, можно объяснить следующими причинами:

Сам термин RWD и связанный с ним RWE (англ. real-world evidence; доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики) к настоящему моменту получили свои определения у регулирующих органов по всему миру [3]. Не остались в стороне и страны, входящие в Евразийский экономический союз (ЕАЭС), для которых термины RWD (данные реальной клинической практики) и RWE (доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики) получили правовой статус в рамках Решения Совета ЕЭК в марте 2022 года [4]. Однако в Российской Федерации определение пока не закреплено на законодательном уровне.

К 2022 году практическое применение RWD и RWE весьма многообразно: от выявления разницы между действенностью (англ. efficacy) и эффективностью (англ. effectiveness), преодоления «разрыва между действенностью и эффективностью» (англ. efficacy-effectiveness gap; EEG), изучения пострегистрационной эффективности и безопасности, изменения инструкций по медицинскому применению, формирования клинических рекомендаций до регистрации лекарственных препаратов на основании гибридных исследований (прагматических клинических исследований; больших упрощённых рандомизированных исследований; исследований с внешним контролем; долгосрочных исследований с RWD) [5].

Одним из не менее важных вариантов использования RWE является применение этих данных в рамках возмещения затрат (англ. reimbursement; реимбёрсмент) — готовности системы здравоохранения возместить полный или частичный объём прямых медицинских затрат пациента на медицинские технологии (лекарства). Необходимыми составляющими реимбёрсмента являются: ограничительные списки; медицинское страхование; переговоры о цене с поставщиком или держателем регистрационного удостоверения, на основании которых возможно формирование инновационных моделей лекарственного обеспечения; оценка технологий здравоохранения и фармакоэкономика [6].

Фактически любое медицинское вмешательство, будь то хирургическая операция или лекарственное средство, является медицинской технологией. Идеология оценки технологий здравоохранения (англ. health technology assessment; ОТЗ) предлагает систематическую, всестороннюю оценку последствий применения медицинской технологии в конкретной системе здравоохранения. Результат такого подхода важен для конечного пользователя системы здравоохранения, то есть для пациента. Именно ОТЗ даёт лучшее понимание экономической целесообразности медицинского вмешательства, отвечает на вопросы рационального финансирования, благодаря чему формируются ограничительные списки лекарств, решаются вопросы о возмещении затрат и создаётся обоснование для введения инноваций в клиническую практику. В Российской Федерации используют термин «комплексная оценка лекарственного препарата» — оценка зарегистрированного лекарственного препарата, включающая в себя анализ информации о сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата, оценку экономических последствий его применения, изучение дополнительных последствий применения лекарственного препарата в целях принятия решений о возможности включения лекарственного препарата в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, нормативные правовые акты и иные документы, определяющие порядок оказания медицинской̆ помощи, или исключения его из указанных перечня, актов и документов [7].

Несмотря на различия в организации и функционировании систем здравоохранения разных стран, агентства по оценке технологий здравоохранения стремятся к объединению своих усилий по совершенствованию методологических принципов и инструментов, для повышения их качества и надёжности, а также стандартизации используемых инструментов, что в полной мере касается и RWD / RWE. В то же время в научном сообществе активно ведутся дискуссии по поводу качества и предвзятости таких данных и методологий для нивелирования их недостатков. В ответ на это некоторые мировые регуляторные агентства представили свои руководства по RWD / RWE [8].

FDA давно заинтересовано в прозрачности проведения и понимания исследований реальной клинической практики. Ещё в 2016 году в так называемом Законе о лечении в XXI веке (англ. The 21st Century Cures Act) были озвучены требования в отношении использования доказательств, полученных на основе анализа данных реальной клинической практики, а также даны определения для RWD и RWE. Далее в 2018 году была предложена Рамочная программа по совокупности доказательств в реальной клинической практике (англ. Framework for FDA»s Real-World Evidence Program), суть которой заключалась в привлечении заинтересованных лиц к использованию данных реальной клинической практики для формирования совокупности доказательств в поддержку нормативных решений FDA [9].

В сентябре 2021 г. был опубликован проект по оценке электронных медицинских карт для поддержки принятия нормативных решений [10], в котором обсуждается применимость правил FDA по заявкам на исследования новых лекарственных средств к различным планам клинических исследований, в которых используются RWD, разъясняется позиция агентства в отношении клинических исследований с использованием RWD, представленных в FDA в поддержку регулирующего решения относительно эффективности и безопасности лекарственного средства. Основное внимание уделяется дизайну клинических исследований, которые не являются интервенционными.

Последний же проект руководства, касающегося RWD / RWE, был опубликован в декабре 2021 года [11]. Основываясь на предыдущих документах, он описывает ожидания в отношении прозрачности выбора источников данных, дизайна и проведения исследования. В проекте руководства излагаются некоторые ключевые соображения по интеграции RWD в процессы утверждения таким образом, чтобы это соответствовало ожиданиям FDA в отношении поведения спонсора и исследователя. К ним относятся:

Таким образом, агентство изложило свои ожидания относительно того, как должны проводиться исследования с использованием RWD. Можно отметить в целом как позитивный настрой FDA в отношении исследований реальной клинической практики, так и прогресс в разработке и уточнении руководств для проведения таких исследований.

В своей недавно объявленной пятилетней стратегии NICE изложил, как он планирует использовать исследования реальной клинической практики для устранения пробелов в знаниях и расширения доступа к инновациям для пациентов. Как отмечают многие исследователи, руководство NICE является наиболее подробным руководством для исследований RWD / RWE на сегодняшний день и пытается заполнить многочисленные пробелы в предыдущих рекомендациях по созданию доказательств на основе данных реальной клинической практики [12]. Ключевые моменты приведены в таблице.

В 2020 году IQWiG опубликовал критерии использования данных реальной клинической практики при оценке пользы лекарственных средств [13]. В кратком отчёте агентство дало производителям и операторам реестров конкретные рекомендации по сбору и анализу RWD. В целом, основные положения данного отчёта имеют много общего с рекомендациями других агентств, при этом делая фокус на сравнительные исследования с использованием данных реальной клинической практики.

Этим же агентством в апреле 2022 года был выпущен пресс-релиз, в котором отмечают, что, несмотря на положительную реакцию научного сообщества в ответ на выпущенные рекомендации, производители и исследователи далеко не всегда правильно интерпретируют требования к использованию данных реальной клинической практики [14]. В пример приводится четыре недавних исследования в отношении таких препаратов, как: амивантамаб, ниволумаб, достарлимаб и ланаделумаб. Так, в исследовании, сравнивающем монотерапию амивантамабом, для лечения немелкоклеточного рака лёгкого, со стандартным лечением, производитель использовал информацию из двух реестров, которые, однако, содержали существенные пробелы в данных по важным характеристикам пациентов, и что немаловажно, производитель, зная эти недостатки, никак на них не среагировал. Что касается ниволумаба, то в процессе исследования использовались данные по пациентам, сильно отличающимся по территориальному фактору (США и Германия) и критериям включения, и, как и в случае с предыдущим препаратом, производитель знал об имеющихся недостатках. В двух других исследованиях также были проблемы, на которые IQWiG обращал внимание в своих рекомендациях, но которые были проигнорированы исследователями [14].

В настоящее время в рамках программы возмещения затрат (реимбёрсмента) чаще всего обсуждают применение RWD при формировании инновационных моделей лекарственного обеспечения, оценке технологий здравоохранения и фармакоэкономики. Несмотря на заинтересованность медицинского сообщества, пациентских организаций и пристальное внимание со стороны регулирующих органов, до сих пор остаётся множество неясностей, в области как применения исследований RWD / RWE, так и стандартизации их проведения. О необходимости в строгой методологии проведения исследований с использованием данных реальной клинической практики свидетельствует и разное отношение агентств по ОТЗ к таким исследованиям. Приверженность к использованию RWD может сильно зависеть от контекста исследования в пределах одного агентства и сильно расходиться со взглядами других агентств ОТЗ в мире. Такое положение дел вносит дисбаланс в конечные решения о возмещении затрат со стороны плательщика.

В опубликованной в 2017 году аналитической работе, на примере шести европейских агентств по ОТЗ, было показано, как может отличаться политика организаций в отношении к RWD, в трёх различных контекстах [15]. Авторы провели интервью с сотрудниками агентств по ОТЗ (Швеция, Великобритания, Германия, Франция, Италия, Нидерланды), где были рассмотрены следующие направления использования RWD:

Как отмечают авторы, все агентства используют схожие иерархии фактических данных и единодушно ставят источники RWD на более низкий уровень качества и надёжности, чем у предрегистрационных РКИ. При этом итоговое отношение к приемлемости и влияние RWD на принятие решений в определённой мере отличаются. Так, в отношении IRD, все агентства рассматривают выводы об эффектах лечения, полученные на основе RWD, как осторожные, и только два прямо говорят об ограничениях, связанных со строгим принятием иерархий фактических данных в руководящих принципах, и заявляют, что такие иерархии не должны препятствовать исключению ценных доказательств, не связанных с РКИ, из процесса принятия решений. Что касается CRS, отношение к данным реальной клинической практики было рассмотрено только для трёх агентств, имеющих устоявшиеся процедуры выполнения CRS. Все они заявляют, что влияние RWD на принятие решений будет зависеть от того, будут ли предоставленные данные в достаточной степени устранять пробелы в доказательствах и полностью соблюдать протокол исследования, в то время как два из них отдают предпочтение RWD, третье рассматривает их лишь в качестве дополнения к РКИ. Больше всего согласованности было выявлено в отношении фармакоэкономического анализа.

Как показало исследование, опубликованное в феврале 2022 года, за 5 лет проблема отсутствия согласованности сохраняется, а изменения происходят очень медленно [16]. По результатам опроса 22 организаций, занимающихся ОТЗ в 21 европейской стране, были определены источники данных, которые агентства готовы принимать, а также их отношение к ним. Так, все участвующие организации готовы были принимать в качестве источников данных метаанализы, систематические обзоры и предрегистрационные РКИ. Регистры пациентов, относящиеся к RWD, были приемлемыми для 19 из 22 (86 %) организаций. Когда же речь идёт об отчётах о конкретных случаях, неопубликованных данных и экспертных заключениях, лишь треть считает их удовлетворительными источниками RWD. Авторами также была использована шкала Лайкерта (Likert scale, 1932 г.), чтобы охарактеризовать вероятность принятия RWD в различных сложных обстоятельствах. Как оказалось, существовал существенный разрыв (баллы варьировались от 3,2 до 4,3) между наиболее и наименее приемлемой ситуацией: оценка эффективности лекарственных средств при орфанных заболеваниях или в других случаях с небольшим количеством пациентов была представлена как наиболее вероятная для принятия, в то время как использование RWD, полученных за пределами страны агентства, как наименее вероятная. Некоторые участники сообщили, что RWD не будут приняты в качестве единственного источника данных, хотя могут быть дополнением к традиционным данным РКИ. Стоит отметить, что значительная доля респондентов указала на необходимость и готовность как экспертов, так и лиц, принимающих решения, к более широкому систематическому использованию RWD при ОТЗ.

Ещё одним, не менее интересным выводом исследования стало то, что, согласно опросу, сами агентства по ОТЗ основными препятствиями использования данных реальной клинической практики видят отсутствие таких данных, а также существующие проблемы регулирования, в то время как трудности с проверкой и интерпретацией RWD видятся для них менее значимыми.

Считается, что данные реальной клинической практики особенно актуальны в Азии, по причинам того, что там проводят только 17 % предрегистрационных клинических исследований [17]. Помимо биологических различий в популяциях, существует и разница в устройстве систем здравоохранения азиатских регионов. Всё это приводит к серьёзным проблемам обобщения результатов исследований на страны Азии. Несмотря на высокий уровень заинтересованности в использовании исследований реальной клинической практики, до сих пор нет чёткого консенсуса между странами относительно того, когда и как следует включать RWD в существующие процессы ОТЗ.

В опубликованной в 2020 году статье приводятся результаты опроса 11 агентств по ОТЗ из азиатского региона, а также очной встречи и телеконференции [17]. Подавляющее большинство участников признают ценность и уже используют RWD / RWE в ОТЗ, учитывая отсутствие соответствующих данных клинических исследований для региона. Однако отмечают, что RWE следует рассматривать только как дополнительные доказательства и вряд ли они заменят доказательства, полученные в результате предрегистрационных РКИ, для принятия решений о возмещении затрат. Среди основных проблем, участники отметили отсутствие инфраструктуры, человеческого потенциала, поддержки клиницистов, учреждений или законодательных органов для сбора данных и отсутствие опыта в сборе RWD и интерпретации RWE.

Данные по отношению экспертов к целесообразности, а также о реальной частоте использования данных реальной клинической практики (РКП) в рамках ОТЗ в России ограничены. Есть фрагментарные исследования в области анализа формирования ограничительных национальных списков. Так, в рамках проведения фармакоэкономических исследований при подаче лекарственных препаратов для включения в тот или иной ограничительный список за период 2014‑2020 гг., RWD применяли в 2,0‑3,5 %, в зависимости от показания [18‑20].

Согласно резолюции III ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Реальная клиническая практика в меняющемся мире. Вызовы и решения» (29.09.2022 г.) выделены существенные барьеры для РКП в области ОТЗ в России [21]. Так, в нормативно-правовом регулировании на национальном уровне — отсутствие нормативно-правовых конструкций. Согласно № 871, в части шкалы оценки достоверности и убедительности доказательств, РКП приводит к получению более низкого балла, чем при отсутствии.

В рамках процедуры комплексной оценки: не предусмотрена возможность предоставления результатов исследований РКП как отдельных клинических данных без потери балла по качеству доказательств, кроме случая орфанных препаратов; не позволяет получить дополнительную информацию об эффективности инновационных лекарственных средств, в случае ограниченной базы клинических исследований, или востребованных лекарственных препаратов, доступ пациентов к которым необходимо обеспечить как можно быстрее (кандидаты на ускоренную или условную регистрацию).

В ходе проведения конференции были предложены следующие решения для внедрения РКП [21]:

Политика в области возмещения затрат на терапию лекарственными средствами и применения других медицинских технологий должна оставаться суверенной в рамках отдельно взятого государства, что подтверждает и международный опыт. Однако разработка руководств и рекомендаций по методологии проведения исследований RWD / RWE для оценки технологий здравоохранения является крайне важным этапом в развитии здравоохранения и экономики здравоохранения и должна быть гармонизирована.

В 2022 году ведущее мировое профессиональное общество по исследованию экономики здравоохранения и исходов применения медицинских технологий (HEOR) поставило RWD / RWE на первое место в стратегических инициативах общества на 2022‑2023 гг. [22]. Однако проведённый ранее обзор 41 рекомендации ведущих мировых агентств по ОТЗ, профессиональных сообществ и регуляторов, таких как:

В связи с этим исследователям приходится использовать фрагментированный набор соответствующих руководств, опубликованных регулирующими органами, экспертными сообществами, агентствами ОТЗ и академическими группами [23].

Российская Федерация в тандеме с ЕАЭС находится на ранних этапах становления и правового регулирования RWD / RWE, в том числе в области ОТЗ и возмещения затрат. Необходимо учитывать и использовать международный опыт с учётом региональной и экономической специфики стран ЕАЭС и России. Безусловно, разработка национальной концепции, рекомендаций и руководств — необходимый и первоочередной шаг.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие конфликта интересов. Участие авторов. Курылёв А. А., Журавко А. А., Колбин А.С. — написание текста, редактирование, финальное утверждение рукописи.

Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

Participation of authors. Kurylev A.A., Zhuravkov A.A., Kolbin A.S. — text writing; editing; final approval of the manuscript.