В последние годы разработка методологии получения доказательств клинической эффективности и безопасности медицинских технологий на основе данных реальной клинической практики (англ. real-world evidence; RWE, и, соответственно, real-world data; RWD) становится крайне актуальной [1][2]. Это связано с тем, что в рамках проведения RWD / RWE возможно оценить любые исходы, связанные с использованием медицинской технологии. Под данными реальной клинической практики понимают данные, относящиеся к состоянию здоровья пациента и / или к процессу оказания медицинской помощи, полученные из различных источников. В свою очередь, под RWE понимают доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики, то есть клинические доказательства в отношении применения и потенциальной пользы или риска применения лекарственного препарата, полученные на основе сбора и анализа данных реальной клинической практики [3]. Методологические подходы к проведению таких исследований крайне разнообразны: они могут быть проспективными или ретроспективными, продольными (англ. longitudinal study) или срезовыми, открытыми или заслеплёнными, наблюдательными или интервенционными, а также прагматическими, которые вобрали в себя преимущества и наблюдательных, и рандомизированных клинических исследований (РКИ). В качестве источников данных для RWD / RWE могут быть использованы регистры, электронные медицинские карты, электронные приложения и другие источники информации [4-6]. В определённых ситуациях исследования RWD / RWE приходят на смену «золотому стандарту» дизайна клинических исследований — РКИ. Как видно из табл. 1, исследования RWD / RWE и РКИ имеют свои преимущества и недостатки.

В рамках РКИ с помощью критериев отбора, а также методики рандомизации создаётся однородная по своим демографическим и клиническим характеристикам выборка пациентов, что позволяет при последующем анализе результатов применения медицинской технологии свести к минимуму воздействие внешних факторов на исходы. При этом чрезмерно строгие критерии отбора приводят к тому, что выбранная популяция не отражает реальную популяцию пациентов, в которой медицинская технология будет использована. Так, при проведении РКИ из изучаемой популяции, как правило, исключаются лица с декомпенсированной сопутствующей патологией, лица младше 18 и старше 75 лет, беременные, пациенты с нарушением функции органов, что приводит к нерепрезентативности выборки [6][7]. Исследование Mamtani R с соавт. (2021 г.) продемонстрировало, что в США менее 5 % взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями принимают участие в РКИ, при этом участвующие оказались статистически значимо моложе и имели значительно меньше сопутствующих заболеваний, чем пациенты, наблюдаемые в клинической практике [8].

Все указанные факторы, вместе с относительно короткими сроками наблюдения пациентов в рамках РКИ, не позволяют в полной мере оценить отдалённые результаты эффективности, определяя разрыв между данными о действенности (англ. efficacy), полученной в рамках РКИ, и эффективности (англ. effectiveness) в реальной клинической практике [9][10]. Данный разрыв обусловлен многими факторами, ведущий из которых заложен в саму методологию проведения РКИ, когда путём рандомизации и ослепления осуществляется попытка изолировать чистый эффект применения медицинской технологии, в то время как RWD отражает реальную практику её применения, в которой лечение назначается систематически, а не случайным образом, в том числе с предвзятостью отбора [11][12].

Те же проблемы связаны с оценкой профиля безопасности изучаемой медицинской технологии. Хорошо известно, что в рамках РКИ III и IV фазы ввиду ограниченности объёмов выборок пациентов чаще выявляются нежелательные реакции, относящиеся к типу А (предсказуемые, частые реакции, связанные с фармакологической активностью лекарственных средств (ЛС)), которые встречаются с частотой более 1 %. В то же время выявление реакций типа С, возникающих при длительном приёме ЛС (толерантность, зависимость, синдром отмены и т. д.), а также типа D (отсроченные эффекты: мутагенные, тератогенные, эмбриотоксическое действие и т. д.) в рамках РКИ крайне затруднительно или практически невозможно [13].

В то же время неоднородность выборки, отсутствие рандомизации и ослепления, характерные для исследований реальной клинической практики, создают сложности в статистической обработке полученных данных: какие бы сложные статистические методики ни использовались для исправления смещения выборки данных, полностью исключить влияние внешних факторов при их анализе не представляется возможным [4][5][6][14][15]. Имеющиеся сложности статистической обработки дополняются сложностями, связанными с интерпретацией исходных данных: наличие пропущенных данных, данных, представленных неструктурированно, без использования единых нормирующих шкал, препятствует отслеживанию динамики состояния пациента во времени [16]. Таким же препятствием систематизации данных о пациентах является тот факт, что во многих странах мира пациенты не имеют единого идентификационного номера, который использовался бы во всех организациях здравоохранения, что не позволяет отслеживать исходы у пациентов, которые могут консультироваться и лечиться одновременно в нескольких медицинских учреждениях [16].

Общими проблемами RWD / RWE исследований и РКИ является публикационная ошибка (т. е. предпочтение журналов публиковать только положительные результаты), а также организационные сложности проведения: финансовые и этические — для РКИ, организационные (получение доступа к базам данных, а также отслеживание качества собираемой информации) — для RWD / RWE-исследований [6][14].

Исследования с использованием RWD позволяют оценить не только эффективность и безопасность медицинской технологии, но и приверженность пациентов к терапии, проанализировать реальные затраты в связи с её использованием, что может позволить лицам, принимающим решения, оценить не только её клинические, но и экономические преимущества в сравнении с альтернативами. В 2016 году в США Конгрессом был принят Закон о лекарствах XXI века (англ. the 21st Century Cures Act), регламентирующий необходимость использования данных реальной клинической практики при принятии решений о доступе ЛС на фармацевтический рынок, что особенно актуально для регистрации ЛС, используемых для патогенетической терапии орфанных заболеваний, когда проведение традиционных РКИ может быть неосуществимым или неэтичным ввиду малочисленности популяции пациентов, отсутствия эффективных и безопасных альтернатив [6]. В таких случаях RWD / RWE могут стать единственным инструментом для обоснования эффективности и безопасности медицинских технологий, в том числе при их регистрации по ускоренной программе [17].

Так, Европейское агентство по лекарственным средствам (англ. The European Medicines Agency; EMA) использовало RWD / RWE для изучения долгосрочной эффективности и безопасности нусинерсена («Спинраза»), зарегистрированного в качестве средства патогенетической терапии у пациентов со спинальной мышечной атрофией [18]. Также с помощью RWD / RWE были зарегистрированы два ЛС для CAR-T-терапии: аксикабтаген цилолейцел (Yescarta) и тизагенлеклейцел (Kymirah). Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Agency; FDA) в процессе регистрации блинатомумаба для применения у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом в качестве источника данных об эффективности и безопасности также было использовано RWD / RWE-исследование — открытое неконтролируемое исследование MT103– 211 [19]. Совершенствование системы наблюдения за безопасностью лекарственной терапии в Японии также стало возможным за счёт внедрения методики RWD / RWE: благодаря интенсивному развитию баз данных начиная с 2011 года отслеживание нежелательных реакций лекарственной терапии осуществлялось внешними аудиторами при систематическом анализе электронных карт пациентов, результатов лабораторных исследований пациентов 23 крупнейших стационаров [6]. В настоящее время FDA рассматривает возможность расширения использования данных реальной клинической практики для принятия решений об эффективности, включая изменения в инструкциях по применению (например, добавление или изменение показаний, изменение информации о дозировании) и добавление новой информации о сравнительной эффективности [15, 16]. Однако FDA всё же с осторожностью использует эти данные для принятия регуляторных решений, ввиду сложности сбора данных и их анализа в рамках исследований подобного дизайна. В связи с этим заявитель при подаче заявки на регистрацию ЛС должен доказать обоснованность использования данного дизайна исследования [17].

Одной из проблем RWD / RWE является колоссальный объём информации, часто представленной в неструктурированном виде. Эта проблема решается с помощью методологии искусственного интеллекта — программ машинного обучения для распознавания и обработки информации. Перспективы этого направления наглядно отражены результатами поиска статей в базе данных ClinicalTrials.gov с использованием поисковых запросов AI (англ. artificial intelligence; искусственный интеллект), ML (англ. Machine Learning; машинное обучение), DL (англ. Deep Learning; глубокое обучение) — более 300 публикаций за последние 3 года [6]. Несмотря на крайне осторожное отношение к использованию RWD / RWE при принятии решений, осенью 2020 г. FDA объявило о выделении нескольких грантов на изучение процесса сбора данных реальной клинической практики с целью создания на их основе доказательной базы, используемой для поддержки при принятии регуляторных решений [17]. Данные гранты направлены как на разработку возможности суммирования данных реальной клинической практики и РКИ с целью объединения сильных сторон обеих методологий и нивелирования недостатков, так и на стандартизацию и совершенствование как методологии проведения самих RWD / RWE-исследований, так и валидированных инструментов их статистической обработки [17].

Ключевым вопросом RWD / RWE-исследований является стандартизация методологии их проведения. В 2020 году Cocoros N с соавт. было подготовлено практическое руководство для исследователей и регуляторных органов по планированию и оценке качества подобных исследований [15]. Для разработки собственной классификации авторами была использована концепция «уровней диагностической достоверности» Брайтонского сотрудничества с ранжированием уровней достоверности на оптимальный, достаточный и вероятный [20]. Эта трёхуровневая структура позволяет оценить качество четырёх основных переменных исследования: характеристик, определяющих когорту исследования, воздействия, исхода и наличия дополнительных факторов, влияющих на исходы (конфаундинг-факторы). Схематично общие принципы концепции представлены на рис.

Достоверность считается оптимальной, если данные получены в популяции пациентов, характеристики которой полностью соответствуют целям исследования, а когорта идентифицирована с использованием «золотых стандартов» диагностики [15]. Например, при оценке эффективности мер профилактики и лечения гриппа целесообразно использовать базы данных, содержащие информацию о лабораторно подтверждённых случаях гриппа; для изучения эффективности лечения онкологических заболеваний — данные национальных раковых регистров, куда включают только пациентов с гистологически подтверждёнными случаями заболевания.

Достоверность также будет считаться оптимальной, если имеются лабораторные тесты или иные данные, которые позволяют однозначно идентифицировать и измерить воздействие медицинской технологии. Например, определение когорты пациентов, использующих лекарственные препараты из группы ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), на основании идентификации самих лекарственных средств или их метаболитов в биологических образцах; использование данных медицинских карт пациентов с отметками о назначении и факте введения внутривенных иммуноглобулинов при оценке их эффективности и безопасности.

Достоверность результатов проведённого исследования по исходу будет считаться оптимальной, если учитывались только те исходы, которые были подтверждены клинически и / или лабораторно путём ручного просмотра медицинской документации врачом-экспертом. Например, взаимосвязь случаев инвагинации кишечника у детей с вакцинацией от ротавирусной инфекции должна быть установлена врачом-экспертом на основании анализа медицинских карт каждого пациента. Или применение баз данных с диагнозами, выставленными на основании устойчивых критериев, на которые воздействие внешних факторов минимально (например, диагноз сахарный диабет, основанный на лабораторном показателе — уровне гликированного гемоглобина) [15].

Достаточная достоверность может быть установлена, если данные были получены вне текущего исследования или исходной популяции. Например, достоверность считается достаточной, если для оценки эффективности вакцинации используются не медицинские карты каждого конкретного вакцинированного пациента, а оценки охвата населения вакцинацией министерствами здравоохранения или Всемирной организацией здравоохранения [15]. Достоверность также будет считаться достаточной, если, например, в RWD / RWEисследовании использованы данные о вероятности развития инвагинации кишечника после вакцинации от ротавирусной инфекции, обладающие высокой прогностической ценностью, но полученные в популяции детей в другой стране / регионе.

Вероятная достоверность устанавливается в случае, если данные не валидированы внутри или вне текущего исследования или исходной популяции. Достоверность может считаться вероятной в случае, если использованы данные о популяции пациентов с гриппом, диагноз у которых был установлен на основании клинической картины заболевания во время сезонного подъёма заболеваемости, без лабораторного подтверждения. Достоверность может считаться вероятной, если были использованы базы данных электронных медицинских карт, содержащих сведения о назначении изучаемых лекарственных средств: в этом случае можно только предполагать, что назначенные лекарственные средства действительно принимались пациентом.

В то же время при экспертной оценке методологическое качество может не соответствовать указанным уровням достоверности. Так, примером низкой достоверности может считаться использование баз медицинских карт пациентов, содержащих данные о назначении аспирина, в качестве источника данных о лицах, принимающих аспирин, так как часто пациенты принимают аспирин вне врачебных рекомендаций.

Для того чтобы достоверность полученных результатов была оценена верно, необходимо подробное описание источников данных, методик, использованных для их преобразования, методик, использованных для восполнения информации при пропуске данных и т. д., в том числе с возможностью проведения внешнего аудита RWD / RWE-исследований с целью контроля качества их проведения.

По своей сути, использование данных реальной клинической практики для принятия клинических или нормативных решений представляет собой баланс между осуществимостью сбора данных и обеспечением их достоверности, надёжности. Так, при оценке эффективности или безопасности нового метода лечения орфанного заболевания или новой инфекционной патологии (например, пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19) проведение исследований с меньшей достоверностью полученных данных лучше, чем отсутствие доказательств вообще.

Таким образом, концепция оценки достоверности результатов RWD / RWE-исследований может использоваться исследователями во время разработки и планирования исследований и регулирующими органами или внешними рецензентами после проведения исследования при принятии нормативных, клинических решений и для других целей [15, 16].

Для целого ряда ситуаций, связанных как с регистрацией ЛС, так и с пострегистрационным мониторингом их эффективности и безопасности, исследования RWD являются единственным инструментом сбора подобной информации. Тем не менее в настоящее время регулирующие органы во всём мире редко учитывают результаты RWD / RWE-исследований при принятии решений. В то же время такой опыт уже имеется у Канадского агентства по лекарственным средствам и технологиям в здравоохранении (англ. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; CADTH), Европейского медицинского агентства (англ. European Medicines Agency; EMA), FDA, Южно-Корейского министерства безопасности пищевых продуктов и медикаментов (англ. Ministry of Food and Drug Safety; MFDS), Китайского Национального управления по медицинским изделиям (англ. National Medical Products Administration; NMPA), Японского Агентства по фармацевтическим препаратам и медицинским изделиям (англ. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency; PMDA). Разработка стандартизированных методик проведения RWD / RWE-исследований, наряду со стандартизацией статистических подходов к анализу полученных результатов, с одной стороны, а также интеграцией методологии проведения RWD / RWE и РКИ — с другой, позволит в будущем минимизировать существующие недостатки и максимально использовать преимущества, связанные с проведением исследований реальной клинической практики.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов. Боровская В. Г. — написание текста; Гомон Ю. М. — написание текста, редактирование, оформление статьи.

Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

Participation of authors. Borovskaya VG — text writing; Gomon YM — text writing, editing; article design.