На протяжении десятилетий спонтанные сообщения (англ. spontaneous reports; SRs) были основным методом выявления нежелательных лекарственных реакций (НР; англ. adverse drug reactions; ADR), которые не были выявлены в ходе клинических исследований [1], и они остаются таковыми, несмотря на общепризнанные ограничения [2][3]. Растёт интерес к использованию данных реальной клинической практики (англ. real-world data; RWD), данным о жалобах пациентов и записям электронных медицинских карт (англ. electronic health records; EHRs). Их потенциал для обнаружения сигналов был признан надеждой на потенциально более быстрый и эффективный пострегистрационный надзор [4].

Цель систематического обзора: обновить список методов обнаружения сигналов безопасности лекарств с использованием регулярно собираемых данных; обобщить и сравнить эффективность методов; оценить эффективность каждого метода.

Систематический обзор проводился в соответствии с протоколом, зарегистрированным вPROSPERO (регистрационный номер CRD42021267610). Поиск проводился в MEDLINE и EMBASE через OVID, Web of science, Scopus, PubMed и Библиотеку Кокрейна без ограничений на период до13 июля 2021 года. Статьи отбирались по названию и аннотациям, проводилась полнотекстовая оценка подходящих статей. 

Извлечение данных. Данные извлекались на основе фармакоэпидемиологического контрольного списка (англ. Pharmacoepidemiology Checklist) [5], внимание было сосредоточено на деталях методов: дизайне, статистических результатах; воздействиях, исходах и эффективности методов.

Также были оценены риски предвзятости и недоразумений, оценивалась целесообразность тестирования НР и степень, в которой база данных фиксирует результаты.

Анализ данных. Были представлены характеристики включённых исследований и методы определения сигналов безопасности лекарственных средств, описаны методы обнаружения сигналов безопасности лекарственных средств с использованием RWD и подсчитано количество раз, когда они использовались. Эффективность этих методов оценивалась с использованием показателей, представленных в литературе, как в целом по всем парам «препарат-результат», так и по препарату и исходу, когда это было доступно.

Было проверено 1765 наименований и рефератов. После применения критериев включения и исключения 351 статья была классифицирована как потенциально приемлемая. Из них в обзор были включены 116 соответствующих исследований, в том числе 101 оригинальное исследование и 15 обзоров.

Из включённых исследований 38,6% описывали исключительно методы (см. табл. 1), 24,8% касались оценки эффективности и 23,8% были наблюдательными исследованиями без оценки эффективности. Среди исследований 5,9% из них сравнивали использование электронных медицинских карт (ЭМК; англ. electronic health records; EHRs) и спонтанных сообщений (СС; англ. spontaneous reports; SRs) для обнаружения сигналов [1][6-10]. Остальные 6,9% включали недавнюю докторскую диссертацию [11], два комментария [12][13], исследование, направленное на установление эталонного стандарта для обнаружения сигналов [14] и 3 исследования, рассматривающие значимость обнаружения сигналов результатов [15-17]. В большинстве исследований (88,1%) использовались традиционные данные ЭМК, в то время как в 6,9% использовались ненормальные лабораторные результаты [18][19-24] и набор данных только для рецептов (5%), где рецепты используются в качестве прокси для постановки диагноза [25-29]. Поскольку целью систематического обзора было выявление оригинальных исследований, поэтому любые обзорные статьи, которые были определены в рамках области, использовались только для предоставления потенциальных дополнительных оригинальных исследовательских публикаций для включения, и их содержание не было извлечено [4][30][15][31-41].

Таблица 1. Краткие характеристики публикаций, включённых в обзорХарактеристикаКоличество публикаций ХарактеристикаКоличество публикацийОсновная цель статьи ПодходОписание метода39 (38,6%) На основе результатов40 (39,6%)Оценка эффективности25 (24,8%) На основе воздействия26 (25,7%)Сравнение данных между EHRs1 и SRs26 (5,9%) Указаны как лекарства, так и результаты6 (5,9%)Применение метода без оценки эффективности24 (23,8%) Все лекарства и результаты в базе данных (базах данных)4 (4,0%)Другое37 (6,9%) Нет (чисто методологический)25 (24,8%)Расположение данных Тип данных, используемых методомСША43 (42,6%) Метод, основанный на кодах рецептов и диагнозов89 (88,1%)Европа37 (36,7%) Метод, основанный только на данных о рецепте5 (5,0%)Азия / Австралия18 (17,8%) Метод, основанный на сравнении результатов лабораторных испытаний7 (6,9%)Иностранным студентам3 (3,0%) Примечания: EHRs — записи электронных медицинских карт (electronic health records); 2SRs — спонтанные сообщения (spontaneous reports); 3Другое — докторская диссертация, комментарии, справочный стандарт

Методы обнаружения сигналов безопасности лекарственных средств. Широкий спектр методов был описан во включённых исследованиях и обобщён в таблицах 2 и 3 в соответствии с классификацией, используемой Arnaud M. и соавт. (2017 г.) [30]. В целом, литература сосредоточена на адаптации методов анализа диспропорциональности для обнаружения сигналов и реализации традиционных эпидемиологических схем. Другие методы, использующие байесовские сетевые модели, параметры формы Weibull или тесты отношения правдоподобия, были предложены в методических статьях, но использовались в единственном наблюдательном исследовании или вообще не использовались, поэтому не включены в следующие таблицы [42][43]. Распределение Weibull в теории вероятностей — двухпараметрическое семейство абсолютно непрерывных распределений. Оно моделирует широкий диапазон случайных величин, в основном по характеру времени до сбоя или времени между событиями.

Таблица 2. Количество раз, когда каждый метод, примененный дважды или более, использовался во всех публикациях обзораМетодКоличество работ, использующих дизайн a МетодКоличество работ, использующих дизайн aАнализ диспропорциональности Временная ассоциацияPRR9 (17,3%) Обнаружение временных закономерностей10 (50,0%)ROR8 (15,4%) MUTARA/HUNT6 (30,0%)BCPNN9 (17,3%) Fuzzy-based logic4 (20,0%)GPS / MGPS6 (11,5%) Промежуточный итог20 (100,0%)LGPS / LEOPARD12 (23,1%) Анализ симметрии последовательности6 (100,0%)Другое8 (15,4%) Последовательное тестированиеПромежуточный итог52 (100,0%) MaxSPRT4 (66,7%)Традиционные эпидемиологические схемы CSSP2 (33,3%)Серия самоконтролируемых случаев (SCCS)15 (34,1%) Промежуточный итог6 (100,0%)Самоконтролируемая когорта (SCC)5 (11,4%) Tree-based scan statistic29 (100,0%)Новая когорта пользователей (NUC)5 (11,4%) Другие проекты, включая машинное обучение13 (100,0%)Случай-контроль13 (29,5%) Случай-кроссовер3 (6,8%) Результаты лабораторных исследований9 (100,0%)Случай-популяция3 (6,8%) Промежуточный итог44 (100,0%) Методы, доступные только по рецепту врача5 (100,0%)Сокращения: PRR — Пропорциональный коэффициент отчётности (Proportional Reporting Ratio; PRR); ROR — Отношение шансов отчётности (Reporting Odds Ratio; ROR); BCPNN — Байесовская нейронная сеть распространения достоверности (Bayesian Confidence Propagation Neural Network; BCPNN); GPS— Гамма-пуассоновский анализатор (Gamma Poisson Shrinker; GPS); MGPS — Многопозиционный гамма-пуассоновский анализатор (Multi-Item Gamma Poisson Shrinker; MGPS); LGPS — Лонгитюдный гамма-пуассоновский анализатор (Longitudinal Gamma Poisson Shrinker; LGPS); LEOPARD — Лонгитюдная оценка наблюдаемых профилей нежелательных явлений, связанных с лекарствами (Longitudinal Evaluation of Observational Profiles of Adverse events Related to Drugs; LEOPARD); TARs — Правила времени ассоциация (Temporal Association Rules; Tars); MUTARA — Анализ неожиданных правил временной ассоциации (Temporal Association Rules; TARs) с учётом предшествующего (Mining Unexpected Temporal Association Rules (TARs) Given the Anteceden; MUTARA); HUNT — Выделение неожиданных игнорирующих TARs (Temporal Association Rules; Tars), игнорирующих TARs (Temporal Association Rules; TARs) — (Highlighting Unexpected TARs Neglecting TARs; HUNT); Нечёткая логика это форма многозначной логики, в которой значением истинности переменных может быть любое действительное число в диапазоне от 0 до 1; 2TreeScan™ — это бесплатное программное обеспечение для интеллектуального анализа данных, которое реализует статистику сканирования на основе дерева, метод интеллектуального анализа данных, который одновременно ищет избыточный риск в любой из большого количества отдельных ячеек в базе данных, а также в группах тесно связанных ячеек, с учётом многократного тестирования, присущего большому количеству перекрывающихся оцениваемых групп; MaxSPRT — Тест на максимальное последовательное отношение вероятностей (Maximized Sequential Probability Ratio Test; MaxSPRT); CSSP — Процедура условной последовательной выборки (Conditional Sequential Sampling Procedure; CSSP); SCCS — Серия самоконтролируемых случаев (Self-controlled case series; SCCS); SCC — Самоконтролируемая когорта (Self-controlled cohort; SCC); NUC — Новая когорта пользователей (New user cohort; NUC); СС — Случай контроль (Case — control; CC); Случай кроссовер — Case-crossover; Случай-популяция — Case-population; a Исследования, в которых изучалось более одного метода, были подсчитаны для каждого из рассмотренных методов, так что общее количество статей в этой таблице не соответствует количеству включённых исследований.

Таблица 3. Обзор методов определения сигналов безопасности лекарственных средств с использованием RWD, упомянутых или применённых более чем в одном исследовании, о чём сообщается во включённых статьяхМетодОбщая концепцияПреимуществаНедостаткиДополнительные комментарииАнализ диспропорциональности (DP)PRR и RORПервоначально применялся к SRs для определения степени диспропорциональности между сообщениями о состоянии для данного лекарственного средства [44].Легко рассчитать и реализовать.Нестабильность с небольшим количеством событий и большими доверительными интервалами приводит к высоким ложноположительным показателям для редких событий [39]. Предназначен для перекрестных данных, поэтому общее количество случаев, доступных в базах данных EHRs, не используется. Информационный компонент (BCPNN)Полностью байесовский (заранее определённый) метод диспропорциональности, использующий сокращение наблюдаемых к ожидаемым (O / E) баллам для вычисления информационного компонента (Information Component, IC) [45]. Иногда реализуется в нейронной сети (BCPNN), где IC — это весУстраняет проблему высокого уровня ложноположительных результатов методов на основе SRs — за счёт большего сокращения, когда мало данных поддерживают снижение ложных случайных результатов [44].Как указано выше, кроме того, более сложная интерпретируемость из-за влияния байесовского сжатия добавляет дополнительную сложность к интерпретации результатов. GPS / MGPSGPS — это ещё один Bayesian метод уменьшения наблюдаемого / ожидаемого соотношения. MGPS — это расширение для анализа взаимодействий между лекарствами и лекарственными препаратами [39].То же, что и BCPNN, эмпирическая усадка, поэтому сила усадки адаптируется к конкретному набору данных.В основном такие же, как BCPNN, и влияние переменной усадки. Требует больших вычислительных затрат. LGPSАдаптация метода GPS к продольным данным. LGPS сравнивает частоту возникновения исходов в период риска воздействия с фоновым показателем для всех людей.Использовался в сочетании с методом LEOPARD для теоретической обработки протопатических и показательных искажений. LEOPARD сравнивает частоту назначения лекарств до событий и после [46].Влияние байесовского подхода, как указано выше. Традиционные эпидемиологические схемыСерия самоконтролируемых случаев(Self-controlled case series, SCCS)Сравнение частоты событий во время облучения и неэкспонированного времени у одного и того же индивидуума [47].Устраняет помехи, не зависящие от времени, что выгодно, когда исходные ковариаты не измерены с достаточной точностью [47].Точная датировка результатов имеет решающее значение, лучше всего это относится к периодическим воздействиям и преходящим или острым событиям [48].Было предложено несколько дополнительных модификаций, но они ещё не реализованы в исследованиях обнаружения сигналов [49, 50, 51].Традиционные эпидемиологические схемыСамоконтролируемая когорта(Self-controlled cohort, SCC)Включающий как когорту, так и саморегулируемую корректировку.Использует внешнюю контрольную группу для корректировки оставшегося изменяющегося во времени смешения после самоконтролируемого компонента [13].Чувствителен к различиям между риском и контрольным периодом, специфичным для группы, подвергшейся воздействию, таким как протопатический уклон [30]. Новая когорта пользователей (New user cohort, NUC)Сравнивает частоту событий в когорте, вводящей интересующий препарат, с когортой, не вводящей этот препарат [52][53].Широко применимый метод [57], подход активного компаратора для устранения недоразумений по показаниям [54]. Вычисление абсолютного риска событий [30].Более высокие вычислительные требования, чем методы с самоконтролем. Между людьми смешение. Необходимость в предопределенных компараторах, поскольку их соответствие трудно оценить в реальных условиях. Метод случай — контроль(Case — control, CC)Сравнивает частоту воздействия «пациентов», которые испытали результат, с частотой сопоставимых контрольных, которые не испытали результата [54].Эффективен для редких исходов [55].Возможно, сложный выбор контроля, подверженный путанице между людьми.Высокие требования к вычислениям, самый медленный метод в OMOP [56]. Случай-кроссоверИспользуется сравнение воздействия внутри человека в период наблюдения по сравнению с контрольным периодом [57].Аналогично другим самоконтролируемым конструкциям.При наличии тенденции времени воздействия возможны отклонения [57]. Случай-популяцияАналогично схеме «случай — контроль», но в качестве контрольной группы используется всё население [58].Повышенная статистическая точность по сравнению с случай-контролем [58].Более высокие вычислительные требования. Временная ассоциацияОбнаружение временных закономерностей (Temporal pattern discovery, TPD)На основе отношения наблюдаемого к ожидаемому. DP, добавляя сравнение времени воздействия с контрольным периодом до первого воздействия препарата для выявления временной ассоциации [59]. Аналогично LGPS.Bayesian shrinkage (байесовская усадка) для защиты от ложных ассоциаций, особенно для редких случаев [60].Использование хронографов для графической интерпретации, возможность обнаружения большего разнообразия закономерностейСложнее выявить закономерности, связанные с очень распространёнными событиями. MUTARA и HUNTMUTARA — это алгоритм интеллектуального анализа данных, который ищет неожиданные временные правила ассоциации, находя любые события, неожиданно возникающие после интересующих препаратов в течение заранее определённого периода риска, и исключая общие события, которые вряд ли будут ADR, используя контрольный период для составления списка важных ADRs. Сбой лечения может привести к регистрации событий после интересующего препарата, вызывая ложные сигналы. HUNT, модифицированная версия MUTARA, ранжирует сигналы с учётом неудачного лечения [61][62].Поскольку MUTARA ориентирована на события, она должна обладать теоретической способностью сигнализировать о нечастых ADRs [63].МUTARA было трудно отличить побочные эффекты от неудач лечения. [64]. HUNT был разработан для учёта этих неудач в лечении. Fuzzy-based logic with causal-leverage measureЭто вычислительная модель, называемая моделью принятия решений с нечётким распознаванием. В нём используются такие сигналы, как временная связь между лекарствами и результатами, повторный вызов, снятие вызова, чтобы выявить потенциальные причинно-следственные связи у каждого человека, подвергшегося воздействию наркотиков. Затем потенциальные причинно-следственные связи включаются в новые показатели (причинно-следственная связь и обратная причинно-следственная связь), которые использовались для ранжирования пары лекарство-результат и удаления ложных сигналов [65][66].Попытайтесь ранжировать важные сигналы путём количественной оценки степени связи пары лекарство-результат и устранения фонового шума (ложных сигналов) с использованием новых мер. Разработан специально для нечастых ассоциаций [67].Параметр, например, период опасности для определения результатов, и нечёткие переменные (например, временная ассоциация, повторный вызов и повторный вызов) могут быть сложными для оптимизации. Анализ симметрии последовательности (Sequence Symmetry Analysis, SSA)Исследуйте последовательность событий, связанных с введением препарата. Тестирование на асимметрию на основе нулевой гипотезы о том, что при отсутствии связи можно ожидать симметричного распределения результатов до и после начала приёма лекарства [35].Вычислительно эффективный, устойчивый к помехам, стабильный с течением времени [35].Возможно оценить все лекарства и все результаты в базе данных [68].Несимметричный шаблон не обязательно указывает на сигнал [40].Сортировка, необходимая для поиска потенциально интересных ассоциаций, большое количество ложноотрицательных результатов. Предполагается наличие соответствующей единой точки симметрии.В литературе в основном применяется в крупномасштабных условиях [69–71].Последовательное тестирование:MaxSPRT — Тест на максимальное последовательное отношение вероятностей (Maximized Sequential Probability Ratio Test, MaxSPRT)CSSP — Процедура условной последовательной выборки (Conditional Sequential Sampling Procedure, GSSP)LLMP — Логарифмическая линейная модель для данных Пуассона (Log Linear Model for Poisson Data, LLMP)Набор методов для наблюдения в режиме, близком к реальному времени, или проспективного наблюдения, основанного на повторном тестировании для выявления ассоциаций. Пациенты добавляются постепенно [72].maxSPRT— это статистический тест, учитывающий многократное тестирование [73][74].Метод CSSP использует условную вероятность того, что результат будет более экстремальным, чем наблюдаемая частота событий, и стратифицирует популяцию населения [76]. LLMP представляет собой логарифмически-линейный метод, основанный на Пуассоне.Способность обрабатывать редкие события [74].Наблюдение режима реального времени делает возможным раннее выявление новых ADR, повышая своевременность обнаружения сигнала [75].CSSP был разработан для обработки хронических воздействий [76].MaxSPRT требует большого объёма исторических данных для получения точных оценок ожидаемого количества событий. Эта проблема решается методом CSSP [77].CSSP может испытывать трудности с сохранением ошибки типа I при частом тестировании или многочисленных слоях [76]. Ограничено для обработки непрерывных помех [72]. Tree-based scan statisticСобытия в области здравоохранения классифицируются в древовидной иерархической системе на основе кодов диагнозов на разных уровнях. Метод интеллектуального анализа данных ищет избыточный риск в отдельных ячейках дерева, а также в тесно связанных ячейках [78].Проверка гипотез выполняется с использованием теста отношения правдоподобия [79].Одновременное сканирование сигналов на разных уровнях детализации. Минимальное предварительное предположение о типе интересующего результата для здоровья [79].Корректировка для проверки нескольких гипотез [79].Потенциальная опасность ложноотрицательных сигналов из-за контроля ошибки типа I [80].Гибко применяется с новым пользователем, дизайном активного компаратора, методами оценки склонности и самоконтролируемыми конструкциями [81][82].Другие подходы, основанные на машинном обучении(Other machine learning (ML) based approaches, ML)Были предложены различные подходы. Некоторые стремятся обучить классификатор целому ряду положительных и отрицательных контролей [83]. Другие используют стратегии, основанные на данных, для поиска очевидных выбросов [58][83].Способность работать с большими,многомерными и разреженными данными [85], хотя производительность вычислений может быть снижена.Необходимость в большом обучающем наборе данных.Неспециалистам в области ОД труднее реализовать. Полагается на способность этапа обучения работать с зашумленными медицинскими данными.Используется различными способами для обнаружения сигналов [18][29][83][27][87–92] включая расчёт оценки склонности [92] или в целом подход с использованием соображений причинно-следственной связи Брэдфорда Хилла [84].ДругоеАнализ симметрии последовательности рецептов (PSSA)Методы с использованием лабораторных результатовВариация SSA, в которой лекарства принимаются в качестве прокси для интересующих результатов в отношении здоровья — (Health Outcomes of Interest; HOIs) [25][28]. Методы сравнивали аномальные или экстремальные лабораторные результаты до и после воздействия лекарства [24].  ML также использовался только для данных о рецептах [27][29]. ML использовался для объединения сравнения результатов экстремальных лабораторных тестов (CERT), сравнения коэффициента экстремальных отклонений (CLEAR) и алгоритмов назначения рецептов в зависимости от клинических событий (PACE) в одном значении [18].

Из таблицы 3 видно, что ни один метод теоретически не может одинаково хорошо работать для всех лекарств и результатов (например, некоторые методы больше подходят для острых или редких исходов). 

В целом, методы с самоконтролем, как правило, достигали более высоких AUC (англ. area under the curve; AUC), чем другие методы, включая методы случай–контроль и диспропорциональность. Методы HDPS (англ. High Dimensional Propensity Score; HDPS) и TPD (англ. Temporal pattern discovery; TPD) также достигли более высоких AUC, как в среднем, так и в определённых подгруппах. Однако они не оценивались во многих исследованиях, и время их выполнения было больше, чем для других методов [63]. Методы диспропорциональности, широко используемые при спонтанных сообщения, по-видимому, не способны различать положительный и отрицательный контроль, поскольку они сообщали о AUCs, близких к случайному угадыванию [91]. Хотя статистика сканирования на основе дерева не подвергалась официальной оценке эффективности, она смогла уловить известные сигналы [78] и может быть полезна для оценки результатов на разных уровнях детализации, особенно при подходе, основанном на лекарствах. Аналогичным образом, эффективность машинного обучения (англ. machine learning; ML), оценивалась неоднородно, но предварительные результаты подчёркивают её потенциал для обнаружения сигналов.

Показатели эффективности, как правило, сообщались в среднем по всем препаратам и результатам в контрольном наборе, даже несмотря на то, что каждый проект эпидемиологического исследования работает лучше с некоторыми типами воздействия и результатов, чем с другими. Таким образом, сообщаемые общие показатели могут скрывать особенно высокие или слабые показатели для наборов аналогичных комбинаций воздействия и результатов.

Эффективность в основном оценивалась и представлялась с помощью AUC, который является единым показателем и не включает такие аспекты, как предвзятость [92]. Предполагается, что каждый порог чувствительности и специфичности одинаково важен, что на практике не относится к обнаружению сигнала, и, хотя на практике объективно, может дать неверное представление о значении обнаружения сигнала. О других мерах сообщалось редко, и их нельзя было сравнить.

Большинство статей были неспецифичны в выборе результата и его характеристике или были сосредоточены на быстром начале НР. Наилучший метод выявления долгосрочных НР, если таковой имеется на сегодняшний день, остаётся недостаточно изученным и, следовательно, неясным. В этой области необходима дальнейшая работа, поскольку регулярно собираемые данные могут иметь большое преимущество в регистрации долгосрочных результатов по сравнению со спонтанными сообщениями. Поскольку они могут возникать спустя годы после воздействия, очевидно, что ещё более сложной проблемой обнаружения сигналов является связь результата с воздействием лекарственного препарата со спонтанным сообщением.

Необходимы дальнейшие исследования эффективности методов для конкретных типов лекарств и результатов с упором на сильные и слабые стороны каждого метода. Необходима также полная отчётность об эффективности для отдельных пар или подгрупп пар «лекарство–результат». Хотелось бы больше видеть прямых сравнений методов для более широкого спектра пар «лекарство–результат», включая результаты с более медленным началом. Поскольку все эталонные наборы имеют присущие им ограничения, поощряется разработка множества разнообразных эталонных наборов, общедоступных для повторного использования. В идеале можно было бы разработать общие и доступные коды, которые могут быть реализованы в любой базе данных, с использованием общих моделей данных. Хотелось бы увидеть результаты по своевременности обнаружения сигналов при RWD, которые были исследованы только в одной статье, включённой в этот обзор.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯADDITIONAL INFORMATIONКонфликт интересов.Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.Conflict of interests.The authors declare no conflict of interest.