К одним из наиболее тяжёлых групп заболеваний относятся редкие или орфанные заболевания. Хотя они затрагивают небольшую часть популяции: в России считаются заболевания, которые имеют распространённость не более 10 случаев на 100 тысяч населения, без вовремя начатого лечения в большинстве своём они приводят к ранней инвалидизации пациента. Что значительно ухудшает жизнь пациента, сказывается на физическом и эмоциональном состоянии как его самого, так и его близких, а также накладывает большую экономическую нагрузку на государство.

Орфанные заболевания в основном являются генетическими, и, сопровождают пациента в течение всей жизни, при этом симптомы могут проявляться не сразу. Для врачей общей практики, педиатров и терапевтов, которые не имеют достаточных знаний для их выявления, ранняя и точная диагностика таких заболеваний является серьёзной проблемой [1]. Кроме того, редкие заболевания обычно показывают самые разнообразные проявления, что может сделать диагностику ещё более сложной. Доктор медицинских наук, директор ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н. П. Бочкова» Сергей Куцев отмечает: «Классический пример — болезнь Фабри, где от первых симптомов до корректного диагноза проходит 7–10 критических для жизни пациента лет» [2].

В связи с описанными выше проблемами показалось интересным рассмотреть вопрос о возможностях применения методов машинного обучения, в том числе искусственного интеллекта, для улучшения диагностики редких болезней.

С одной стороны, небольшое число таких пациентов ставит под сомнение такую возможность, но изучение литературы показало, что такие задачи решаются и весьма успешно.

Анализ проведён на основе запроса «Orphan diseases machine learning Rare diseases» к базе PUBMED. В анализ были включены публикации 2022–2023 гг. на английском языке с возможностью доступа к полному тексту статьи.

Отобранные работы посвящены различным орфанным нозологиям.

Так в статье [4] показано, что искусственный интеллект продемонстрировал высокую эффективность в выявлении пациентов с болезнью Фабри. Набор данных содержал 4978 пациентов с подтверждённой болезнью Фабри и 1 000 000 пациентов без указанного диагноза. При испытаниях он достиг площади под кривой рабочих характеристик приемника (AUROC) 0,82. Высокие показатели были сохранены при тестировании на когортах только для мужчин и женщин, с AUROC 0,83 и 0,82 соответственно. Как пишут авторы, алгоритм использовал сотни фенотипических сигналов для прогнозирования и включал как знакомые симптомы, связанные с болезнью Фабри, такие как почечные проявления, так и менее изученные характеристики.

В работе [5] сообщается о создании модели машинного обучения на 205571 полной электронной медицинской карте из одного медицинского центра для диагностики острой печёночной порфирии на основе 30 известных случаев. В результате были идентифицированы 22 пациента с классическими симптомами заболевания. Из них у 7 человек был взят анализ мочи на порфобилиногенин, но ни один не был положительным. Как указывают авторы, это заставляет их работать над алгоритмом дальше, улучшая его.

В [6] указывается на возможности вычислительного извлечения смысла из естественного человеческого языка. Эти алгоритмы принимают в качестве входных данных документ и выводят полезное преобразование документа, например, позволяя выделять признаки более высокого уровня из электронных медицинских карт и проводить на основе их диагностику.

Учёные из Китая [7], использовали методы машинного обучения для диагностики фенилкетонурии. В большинстве случаев скрининг заболевания проводится путём оценки уровней фенилаланина (PHE) и тирозина (TYR) в неонатальных сухих кровяных пятнах, но он приносит высокий уровень ложноположительных результатов. А это в свою очередь, как пишут авторы, приводит к потере большого количества медицинских ресурсов и может вызвать панику в вовлечённых семьях. Таким образом, существует большая клиническая ценность для повышения точности скрининга фенилкетонурии. В данном исследовании учёные применили «алгоритм случайного леса» для улучшения модели скрининга, что позволило уменьшить уровень ложноположительных результатов.

В работе [8] приводятся факторы которые важны, для того, чтобы врачи и пациенты смогли доверять результатам полученным с помощью искусственного интеллекта. На основе опроса специалистов делаются следующие выводы: инструменты, используемые для диагностики редких заболеваний, могут восприниматься как более надёжные, если пользователь может поручиться за надёжность и точность технологии, а человек, использующий и/ или разрабатывающий их, заслуживает доверия.

В России данное направление тоже развивается, так в Научной электронной библиотеке eLIBRARY. RU представлена информация о нескольких грантах, посвящённых данной теме, но пока доступных результатов работ мало.

В статье [3] сообщается, о возможностях перепрофилирования лекарственных средств для помощи пациентам с орфанными заболеваниями. В данном случае с помощью методов глубокого обучения (глубинных нейронных сетей) проанализированы данные профиля экспрессии генов для предсказания терапевтических категорий препаратов.

По информации из Internet одной из компаний, занимающейся разработками в области выявление редких (генетических) заболеваний с помощью искусственного интеллекта, является Платформа прогнозной аналитики Webiomed компании ООО «К-СКАЙ» [9]. Как указано на сайте компании (https://webiomed.ru/), созданы алгоритмы для выявления болезни Фабри, синдрома Хантера и болезни Гоше. Для обучения системы взяты данные из электронных медицинских карт (ЭМК) медицинских учреждений.

Компания АО «Астон Консалтинг» с 2016 года является техническим оператором проекта «Аудит орфанных заболеваний» и ведёт проекты по управлению регистрами пациентов по 20 орфанным заболеваниям: онкологическим, онкогематологическим, аутоиммунным, лизосомным болезням накопления [10]. За время ведения проекта накоплена информация более чем по 15 000 орфанных пациентов. Важной характеристикой собранных данных является их структурированность, т. е. информация собирается не как текстовая выписка из ЭМК, а сразу разносится по необходимым полям. При этом структура карты близкая между различными нозологиями, что позволяет собирать в единый датасет информацию по различным орфанным нозологиям и выявлять совокупность фенотипических и клинических факторов, позволяющих проводить дифференцирование между близкими по симптоматике заболеваниями и верификацию поставленных диагнозов.

Динамическое наблюдение за пациентами, а также информация о терапии и оперативных вмешательствах позволяет отследить возникновение различных событий, таких как прогрессирование заболевания в течение определённого периода наблюдения, осложнения, нежелательные явления и другие, а методы машинного обучения позволяют выявить факторы, влияющие на их развитие у таких пациентов.

Помимо ЭМК важным источником информации могут быть и данные программ лабораторной диагностики. Например, для болезни Фабри на территории Российской Федерации такие программы есть у компаний Sanofi [11] и Takeda [12]. В таких программах собирается информация обо всех пациентах, направленных на диагностику, а также о результатах тестирования. Возможно, связь этих данных с информацией из ЭМК позволило бы создать новые модели машинного обучения, улучшающие качество диагностики орфанных заболеваний в России.

Таким образом, мы видим, что методы машинного обучения, в том числе и искусственный интеллект, активно используются для диагностики орфанных заболеваний во всём мире. Но, при этом существующие модели не решают всех проблем в данной области и остаётся много направлений для применения возможностей машинного обучения, как дополнительного средства для обработки данных реальной клинической практики (RWD) и доказательств из реальной клинической практики (RWE), для помощи пациентам с орфанными заболеваниями.

Конфликт интересов.

Автор декларирует отсутствие конфликта интересов.

Conflict of interests.

The author declares no conflict of interests.