Парацетамол (международное наименование, принятое за рубежом, – ацетаминофен) синтезировал в 1877 г. Хармон Нортроп Морс, химик университета Джонса Хопкинса. Первое клиническое исследование парацетамола провёл в 1887 г. клинический фармаколог Джозеф фон Меринг. Выявленная им гематотоксичность парацетамола (метгемоглобинемия) привела к тому, что препарат был забыт на 60 лет. В 1947–1948 гг. две команды исследователей из США установили, что токсическое действие могло быть связано с загрязнением парацетамола 4-аминофенолом. Это привело к формированию имиджа безопасности парацетамола и его последующему широкому и длительному применению – в 2021 г. Реестр лекарственных средств Минздрава России содержит 208 лекарственных средств, содержащих парацетамол [1]. Однако постепенно происходило накопление новых данных о рисках, связанных с приёмом парацетамола в зарегистрированных дозах и при передозировке. Побочные действия парацетамола не до конца изучены (как и частота их развития), но их описание обычно занимает несколько страниц в инструкциях по его применению [1]. До настоящего времени не установлен механизм действия парацетамола, связанный с инактивацией в центральной нервной системе двух или трёх изоформ циклооксигеназ [1]. В 2020–2021 гг. усиление интереса к парацетамолу и возникновение нового аспекта актуальности оценки его безопасности связаны с широкими рекомендациями его применения в качестве наиболее безопасного симптоматического жаропонижающего средства при лёгком и среднетяжёлом течении COVID-19 (в том числе у беременных, рожениц и родильниц) в дозах до 4 г в сутки [2] и в качестве средства при побочных проявлениях после иммунизации, указанного в Памятке участника вакцинации против COVID-19, выдаваемой перед первым введением вакцины.

Цель исследования: обзор глобальных данных по безопасности парацетамола в начальный период пандемии COVID-19 (в 2020 г. и первой половине 2021 г.). Задачи исследования: оценка глобальных данных фармаконадзора парацетамола в 2020–2021 гг. и их сравнение с данными за аналогичный временной период в 2018–2019 гг.

При проведении неинтервенционной оценки глобальных данных фармаконадзора парацетамола использовались научные статьи и их аннотации, размещённые в электронных библиотеках eLibrary [3] и PubMed [4], а также информация из международной базы данных клинических исследований ClinicalTrials [5], данные Государственного реестра лекарственных средств Минздрава России [1] и глобальные данные международной системы данных фармаконадзора VigiBase [6] Уппсальского центра мониторинга Всемирной организации здравоохранения за 2018–2021 годы. Оценка полученных данных проводилась статистическими методами в аналитической системе VigiLyze, специализированной для осуществления в авторизованном доступе экспертных функций фармаконадзора на национальном и международном уровнях [6].

Применение парацетамола в период пандемии COVID-19 не является рутинным событием, так как больные этой нозологической формой и даже пациенты с подозрением на это заболевание, равно как и прививающиеся от этой болезни, находятся под дополнительным мониторингом либо включены в клинические исследования безопасности. В таких нестандартных для парацетамола условиях следует использовать сочетание методов пред- и пострегистрационного фармаконадзора, осторожно подходить к количественной оценке показателей безопасности и ожидать увеличения поступающей информации более высокого качества и публикаций этих данных по сравнению с широкой клинической практикой применения подобных препаратов. Однако было обнаружено полное отсутствие систематических обзоров по проблеме безопасности парацетамола при COVID-19.

Поисковый запрос «парацетамол» и «безопасность» в российской библиографической системе eLibrary принёс 121 публикацию, в том числе 32 публикации за 2018–2021 гг., что подтверждает актуальность проблемы оценки безопасности парацетамола. При этом только в одной [7] из этих публикаций упоминается COVID-19 вместе с рекомендацией применения парацетамола и ибупрофена при этом заболевании, что подтверждает новизну этой проблемы и её недостаточную изученность отечественными исследователями.

Поисковый запрос «acetaminophen and safety» в библиографической системе Национальной медицинской библиотеки США (PubMed), индексирующей более 30 миллионов медико-биологических документов, даёт 2235 результатов, в том числе 631 публикацию за 2018–2020 годы, включая 19 работ, связанных с COVID-19, что также подтверждает актуальность проблемы. Однако всего одна работа [7] из 19 относится непосредственно к парацетамолу, освещая при этом исключительно его влияние на окислительно-восстановительные процессы при COVID-19, что также подтверждает новизну поставленной проблемы и её недостаточную изученность за рубежом.

База клинических исследований ClinicalTrials.gov по состоянию на 6 августа 2021 г. содержала информацию о более чем 385 тысячах клинических исследований, проведённых в 219 странах [5]. Поиск показал 2227 клинических исследований парацетамола в этой базе, в том числе – 21 исследование при COVID-19, из них – только одно исследование эффективности парацетамола (в дозе 6 г в сутки) у онкологических пациентов с COVID-19, которое завершится в США в мае 2023 г. Таким образом, ни одно из клинических исследований парацетамола в 2020–2021 гг. не включало оценку его безопасности при COVID-19. База данных разрешений на проведение клинических исследований на веб-сайте Государственного регистра лекарственных средств [1] содержит 45 записей по парацетамолу, в том числе 6 записей для 2020–2021 гг., но ни одна из этих записей не включала оценку его безопасности при COVID-19.

Таким образом, результаты поиска в крупнейших специализированных базах данных, индексирующих большинство медико-биологических публикаций и данных о клинических исследованиях, указывают на отсутствие информации о состоянии проблемы безопасности парацетамола при COVID-19.

По состоянию на 6 августа 2021 года база данных Программы международного мониторинга безопасности Всемирной организации здравоохранения VigiBase [6] включала более 27 миллионов индивидуальных сообщений о нежелательной реакции (Individual Case Safety Report; ICSR) на лекарственные препараты, в том числе 173707 ICSR о случаях побочного действия при применении парацетамола (все варианты поисковых терминов «acetaminophen» и «paracetamol»).

При проведении сравнительной оценки количества и состава этих ICSR за 2020 г. и первую половину 2021 г. (до 31.07.2021 г. включительно), то есть в период пандемии COVID-19, было получено 23 989 ICSR (далее – ковидные данные). При этом за аналогичный по продолжительности период с 01.01.2018 г. по 31.07.2019 г. (далее – доковидные данные) в VigiBase поступило 35744 ICSR. Таким образом, в период пандемии COVID-19 количество сообщений о проблемах с безопасностью парацетамола уменьшилось на 22,1 % (на фоне ожидания противоположного тренда). Снижение количества ICSR, включённых в VigiBase, может быть связано с уменьшением количества специалистов, отправляющих сообщения по безопасности, с увеличением нагрузки на них и с переключением внимания этих специалистов и пациентов на другие проблемы, сопутствующие пандемии COVID-19.

Практически не изменился возрастной состав пациентов с проблемами безопасности парацетамола, при этом можно отметить снижение на треть качества (полноты заполнения) ICSR в данном разделе: в ковидных данных на 33,8 % увеличилось количество ICSR без указания возраста (табл. 1).

Также практически не изменился гендерный состав пациентов с проблемами безопасности парацетамола, при этом можно отметить увеличение качества (полноты заполнения) ICSR в данном разделе: в ковидных данных на 25,5 % уменьшилось количество ICSR без указания пола пациента (табл. 2).

Практически не изменился список стран, откуда были направлены ICSR. Этот список в целом соответствует списку государств, которые традиционно, десятилетиями, отправляют максимальное количество информации по безопасности в VigiBase. В ТОП-пятёрке этих стран: США, Республика Корея, Франция, Малайзия и Сингапур. Все эти страны входят в ICH-зону высоких регуляторных требований и имеют развитые и эффективные системы фармаконадзора, что может указывать на высокую ценность полученных данных.

Также практически не изменился перечень торговых наименований препаратов парацетамола. Наибольшее количество ICSR (примерно половину от их общего числа) включало информацию о воспроизведённых препаратах парацетамола, не имеющих собственных торговых наименований (43,7 и 57,0 % в доковидных и ковидных данных соответственно). На втором месте – ICSR на «Тайленол» (14,8 и 14,5 %), на третьем месте – ICSR на «Долипран» (8,3 и 3,6 %).

Среди ICSR, отмечающих приём других препаратов, кроме парацетамола, наиболее часто встречаются ICSR с ибупрофеном (0,7 и 0,6 % в доковидных и ковидных данных соответственно) и на трамадол (0,4 % в доковидный и ковидный период). Применение парацетамола на фоне применения вакцины для профилактики COVID-19 – отмечено всего в 413 ICSR (0,6 % данных в ковидный период). Таким образом, основная часть побочных действий парацетамола развивалась у пациентов вне вакцинации (в 99,4 % случаев).

Доковидные данные в VigiBase включают информацию о 2692 наименованиях различных проблем по безопасности парацетамола. Эти данные полностью перекрывают перечень побочных действий в инструкциях по применению и включают в себя новые симптомы, не описанные в этих инструкциях. При этом VigiBase не формирует сигнальную информацию по парацетамолу, что может быть связано с отсутствием настороженности специалистов и держателей регистрационных удостоверений в отношении этого лекарственного средства.

Наиболее часто встречающиеся (1 % ICSR или чаще) термины проблем с безопасностью парацетамола в кодировке по регуляторному классификатору MedDRA (версия 24.0) представлены в табл. 3. Обращает на себя внимание изменение структуры перечня наиболее часто встречающихся проблем с безопасностью парацетамола и изменение частоты их встречаемости в ICSR.

Не изменился состав источников информации о проблемах с безопасностью парацетамола – большая часть ICSR была отправлена в VigiBase врачами (32,6 и 32,5 % в доковидный и ковидный период соответственно) и провизорами (21 и 21,9 %).

В ковидный период более часто отмечались серьёзные нежелательные реакции (35,4 против 28,2 % в доковидный период). В оба периода лидирующими критериями серьёзности являлись госпитализация или увеличение её срока (14,4 в доковидный и 17,6 % в ковидный период), а также иные клинически значимые события (12,3 и 16,3 %). Аномалии развития и врождённая патология отмечены в 0,1 и 0,3 % соответственно. Относительная частота всех летальных исходов в случаях серьёзных нежелательных явлений также увеличилась в ковидном периоде – с 8,9 до 14,3 %. Представляются целесообразными дальнейшие исследования этих находок, которые могут быть представлены темой диссертационной работы или серией диссертационных работ, включающих в себя ситуационно близкие лекарственные средства (парацетамол, ибупрофен и др.).

1. Отсутствуют систематические обзоры, статьи и завершённые клинические исследования по проблеме безопасности применения парацетамола при COVID-19.

2. В начальный период пандемии COVID-19 (с 01.01.2020 по 31.07.2021 гг.) количество сообщений о проблемах с безопасностью парацетамола, включённых в VigiBase, уменьшилось на 22,1%, что может быть связано с уменьшением количества специалистов, отправляющих сообщения по безопасности, с увеличением нагрузки на них и с переключением внимания этих специалистов и пациентов на другие проблемы, сопутствующие пандемии COVID-19.

3. В сообщениях о проблемах с безопасностью парацетамола не изменился состав стран и перечень торговых наименований препаратов парацетамола.

4. Основная часть (99,4 % случаев) побочных действий парацетамола развивается вне применения вакцин для профилактики COVID-19.

5. Доковидные данные включают информацию о 2692 наименованиях различных проблем по безопасности парацетамола. Эти данные перекрывают перечень побочных действий в инструкциях по применению и включают в себя новые симптомы, не описанные в инструкциях по применению. Отсутствие сигнальной информации может быть связано с отсутствием настороженности специалистов и держателей регистрационных удостоверений в отношении парацетамола.

6. Данные ковидного периода включают информацию о 2527 наименованиях различных проблем по безопасности парацетамола, которые также полностью перекрывают перечень побочных действий в инструкциях по применению, также включают в себя новые симптомы, не описанные в инструкциях по применению, и также не приводят к формированию сигнальной информации.

7. В ковидный период изменилась структура и частота возникновения проблем по безопасности парацетамола, кодифицируемых в терминах MedDRA (версия 24.0), которые могут быть изучены в последующих исследованиях.