Биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат (биоаналог) (БА) — биологический лекарственный препарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим лекарственным препаратом в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения.

Ноцебо — отрицательный аналог положительной реакции или ответа на плацебо. Введён Уолтером Кеннеди в 1961 году [1].

Оценка медицинской технологии (син. оценка технологии здравоохранения; ОТЗ) — всесторонний процесс обобщения информации о медицинской технологии, направленный на оптимизацию принятия решений, при котором изучаются краткосрочные и отсроченные медицинские, социальные, экономические и этические аспекты разработки, распространения и применения медицинской технологии, проводимый с использованием открытых, непредвзятых, систематических и устойчивых процедур [2].

Референтный лекарственный препарат — лекарственный препарат, который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведённого лекарственного препарата или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (биоаналога).

Биологические лекарственные средства давно и достаточно широко используются при лечении различных заболеваний. Быстрорастущий рынок биологических препаратов довольно обширен и включает в себя гормоны, интерфероны, низкомолекулярные гепарины, моноклональные антитела и др., быстро растёт. В онкологии биопрепараты, разрушающие злокачественные клетки, и биопрепараты, защищающие нормальные ткани пациента, позволили добиться максимального прогресса в лечении целого ряда наиболее значимых нозологий: рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, злокачественных лимфом [4][5].

К сожалению, сложности разработки, производства и тестирования лекарств данной группы определяют их высокую стоимость. Сегодня по приблизительным оценкам доля биопрепаратов в лекарственном бюджете современных онкологических центров составляет до 70 %. Это приводит к его существенному обременению и, как следствие, не все больные, выигрывающие от назначения биопрепаратов, получают их в полном объёме [4][5].

В то же время первое поколение биофармацевтических препаратов, являющихся копиями человеческих эндогенных белков, таких как эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, инсулин, гормон роста, которые были разработаны с использованием рДНК или гибридомной техники, исчерпало сроки патентной защиты. Это открыло рынок для воспроизведённых версий этих продуктов, так называемых «биоаналогов», во всём мире. Создание копий биологических препаратов позволяет рассчитывать на существенное снижение их стоимости за счёт сокращения затрат на разработку и проверку клинической эффективности [4][5].

Однако, в рамках оценки медицинских технологий, в том числе применение лекарств, включая биологические препараты, нет чёткого понимания значимости биоаналогов.

Цель работы / Objective: изучить подходы к оценке стоимости биоаналогов в области технологий здравоохранения.

Различие в дефинициях БА в нашей стране и в других странах приводит к сложности при использовании их данных и методов, и экстраполяции на реальную клиническую практику России.

Безусловно определения биоаналога отличаются в различных странах. В Австралии, Канаде, Европейском Союзе, Японии, Новой Зеландии и США биоаналог должен продемонстрировать, что он очень похож на референтный препарат с точки зрения качества, безопасности и эффективности на основе исследований сопоставимости. Однако есть биоаналоги, которые подвергались подобным исследований и продаются в Китае, Бразилии, Египте и Таиланде. Поскольку такие продукты не квалифицируются как биоаналоги, оценка подобных препаратов выходит за рамки данной статьи.

Следует отметить, что при сравнении эффективности оригинального препарат и БА могут возникнуть неоднозначности в связи с различиями в лекарственных формах или способах введения, что вызывает трудность экономической оценки, так как влияет на себестоимость производства и эффективность лечения.

Такие организации как Комитет по возмещению расходов на лекарства Бельгии (Commissie Tegemoetkoming Geneesmiddelen; CTG) выступает в качестве консультативного органа при министре по социальным вопросам в вопросах возмещения расходов на фармацевтические препараты, Главное управления здравоохранения Франции (Haute Autorité de la Santé) и Институт здравоохранения Нидерландов (Zorginstituut Nederland) относят БА к препаратам, которые не имеют дополнительной клинической ценности в сравнении с оригиналом, из чего следует, что и полный экономический и клинический анализ данной группе не требуется. Соответственно и порядок ценообразования и возмещения расходов проходит в ускоренном порядке.

Шотландский консорциум лекарственных средств не даёт определённой методики экономической оценки для биоаналога, считая, что биоаналог можно сравнивать только при терапевтической эквивалентности препаратов, или при достижении минимального увеличения количества лет жизни, а это происходит относительно нечасто.

Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании предлагает рассматривать БА в ином свете, а именно что БА и оригинал и отличаются лишь ценой. В таком случае имеет смысл проводить полный экономический анализ лишь при узком применении оригинала, или при отсутствии его в клинических рекомендациях.

В Российской Федерации на заседании Международного центра конкурентного права и политики БРИКС НИУ ВШЭ, проводившегося совместно с Институтом химических технологий Мумбаи, было проведено заседание Рабочей группы антимонопольных ведомств БРИКС по проблемам конкуренции на фармацевтических рынках. На данном заседании была отмечена необходимость смены регуляторных подходов в сфере развития биоаналогов, т. к. перегруженные регуляторные структуры способствуют повышению цены препарата и препятствуют своевременному выходу препаратов на рынок. Но при этом не стоит забывать о том, что потребитель должен быть уверен в качестве и эффективности продукции.

Может ли быть биоаналог полностью взаимозаменяемым для референтного препарата? Безусловно для этого требуется гораздо больший массив данных, чем в случае, если биоаналог будет считаться просто препаратом со схожим действием. Для доказательства взаимозаменяемости необходимо предоставить данные о том, что результаты лечения при помощи биоаналога дают точно такие же клинические результаты, что и оригинальный препарат. В соответствии с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ: «взаимозаменяемый лекарственный препарат — лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения» [7].

Согласно директиве ЕС 2004/27 если биоаналог имеет слишком выраженные различия между исходными материалами или процессом производства по сравнению с референтным препаратом, то необходимо предоставить результаты доклинических или клинических исследований, которые касаются подобных различий.

В нашей стране, Министерство здравоохранения, на сайте Государственного реестра лекарственных средств публикует перечень взаимозаменяемых лекарственных препаратов, который регулярно обновляется [3]. Последнее обновление представлено 2 сентября 2024 года [6].

Согласно статье 27.1 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ комиссия экспертного учреждения может дать заключение о взаимозаменяемости на основании следующих критериев [7]:

Проблема заключается в том, что данные клинических исследований, которые можно было бы использовать для оценки взаимозаменяемости биоаналога и оригинального препарата, не всегда доступны. Или не все клинические исследования, проводимые с целью регистрации биоаналога, учитывают долгосрочную перспективу и безопасность, а могут иметь и вовсе не такой большой объём выборки в сравнении с оригиналом. Это создаёт предпосылки к сложностям экономической оценки, в связи с малой доказательной базой препарата. Хотя безусловно многим новым препаратам сложно соревноваться с оригинальными в силу того, что история применения последних может измеряться годами или даже десятилетиями.

На этот счёт имеется два противоположных мнения.

Первое — можно оценивать биоаналог, опираясь на доказательную базу оригинала. Однако данную позицию как правило занимают заинтересованные стороны, что не может не вызывать вопросы о непредвзятости позиции.

Второе — обращение к исследованиям по оценке разницы стоимости БА и оригинала.

Однако даже при большом количестве клинических исследований, реальность может не совпадать с ними. И лишь при наличии реестров пациентов, реальных исследований со сменой препарата и данных фармаконадзора можно подтвердить или опровергнуть схожесть биоаналога с оригиналом. Это конечно же будет иметь последствия в виде повторной экономической оценки биоаналога. Из этого утверждения следует вывод, что оценка стоимости биоаналога представляет из себя динамический процесс.

Иногда введение в клиническую практику биоаналога служит поводом для оценки не только его самого, но и для всей группы, включая оригинальные препараты. Такой подход реализуется Национальным институтом здравоохранения и совершенствования медицинской помощи в Англии (National Institute for Health and Care Excellence in England), и позволяет провести оценку биоаналога в экосистеме множества иных препаратов с теми же показаниями. К примеру, обзор адалимумаба, этанерцепта, инфликсимаба, цертолизумаба, голимумаба, тоцилизумаба и абатацепта при умеренном ревматоидном артрите после неэффективности проведённой терапии позволил уточнить наименее дорогую формулу для каждой технологии, и обзор Высшего управления здравоохранения Франции (French High Health Authority) препаратов для лечения умеренного и тяжёлого ревматоидного артрита после неадекватного ответа на метотрексат.

В ходе разработки биоаналога при недостатке исследований может потребоваться экстраполяция показаний, а именно перенос выводов, сделанных относительно какой-либо части объектов или явлений, на всю совокупность данных объектов или явлений.

Однако фармакологическая компания должна обосновать такой метод всесторонним анализом имеющейся литературы, включая исследования рецепторов антигенов и механизмы действия препарата. В таком методе есть пробелы, но их необходимо заполнять в случае проведения полной экономической оценки биоаналога. К примеру, если было проведено исследование, которое сравнило БА и референтный препарат, но последний принадлежит к группе малых молекул. В таком случае, требуется полная экономическая оценка для оценки стоимости биоаналога по сравнению с оригиналом.

Согласно решению Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследования биологический лекарственных средств Евразийского экономического союза» [7], если биоаналогичность (биоподобие) была подтверждена в отношении одного показания к применению, то при достаточном научном обосновании возможна экстраполяция на другие показания к применению. К примеру, механизм эпоэтина известен, имеется лишь один известный рецептор для данного препарата, следовательно, результаты, которые были получены при изучении эффективности и безопасности эпотина при анемии почечного происхождения, спокойно могут быть экстраполированы на другие показания к применению.

Стоит упомянуть, что в дальнейшем отсутствует потребность в повторном подтверждении биоаналогичности даже при изменении процесса производства, что возможно также является некоторой «серой зоной» в области аналоговых препаратов в РФ.

Оценка стоимости биоаналога зависит от того, назначается ли он пациентам, которые только начинают биологическое лечение, или тем, кто уже получает его.

В некоторых источниках предполагается, что тип пациентов не влияет на стоимость, за исключением случаев, когда пациенты ранее лечились биологическим препаратом с другим международным непатентованным названием. Также стоимость может зависеть от того, как происходит переход пациентов с эталонного биологического препарата на его аналог.

Это связано с тем, что предыдущее биологическое лечение может изменить эффект последующей терапии. Процесс перехода может потребовать дополнительного времени и затрат от медицинского работника, например, на мониторинг и визиты. Кроме того, он может быть связан с эффектом ноцебо, о чём будет сказано ниже. В таких случаях рекомендуется проводить отдельные экономические оценки для пациентов, которым ранее не назначали биопрепараты, так и для тех, кто уже получал биологическое лечение.

Ноцебо — это эффект, возникающий из-за того, что пациент ожидает негативных последствий при переходе с эталонного биологического препарата на его аналог. Данный показатель можно рассматривать с точки зрения его стоимости (если она влияет на затраты или результат терапии), или что пациент мог получать лечение биологическим препаратом с другим международным непатентованным названием. Процесс смены терапии может потребовать дополнительных затрат времени и средств со стороны медицинских работников и может быть связан с эффектом ноцебо.

Эффект ноцебо связан с негативными ожиданиями пациента в отношении перехода с оригинального биологического препарата на его биоаналог [9]. Проявление эффекта ноцебо может привести к снижению приверженности к терапии или даже к прекращению терапии; следовательно, это может привести к увеличению использования ресурсов здравоохранения и снижению качества жизни пациентов [10–13]. Хотя эффект ноцебо связан с переходом от эталонного биологического препарата к его биоаналогу, очевидно, что ценность биологической терапии заключается в повышении эффективности лечения. На это также может повлиять переход от биоаналога к его эталонному биологическому препарату [14] или замена на другие биоаналоги с одним и тем же активным веществом. Когда и как при оценке ценности биоаналога следует учитывать потенциальный эффект ноцебо?

Одним из ярких примеров ноцебо являются статины, при приёме которых пациенты часто беспокоятся ввиду их «гепатотоксичности» и «мышечного повреждения», что безусловно небезосновательно, но часто гиперболизируется, из-за чего терапия со стороны пациента может быть прекращена. К примеру, при употреблении 10 мг аторвастатина пациенты обращали внимание на мышечные боли, эректильную дисфункцию и нарушения сна, однако при двойном слепом исследовании в течение 5 лет подобных эффектов со стороны пациентов не отмечалось [1].

Основываясь на обзоре литературы, проведённом авторами, до настоящего времени ни при одной экономической оценке биоаналога не учитывался эффект ноцебо. Поскольку эффект ноцебо может влиять на стоимость биоаналога, необходимо провести полную экономическую оценку [15].

Тем не менее, поскольку возникновение ноцебо является неопределённым, оценка стоимости может включать в себя два сценария, а именно: вариант, игнорирующий эффект ноцебо, и альтернативный — учитывающий этот эффект. Затем специалисты по ОТЗ могут оценить, является ли биоаналог экономически целесообразным в данных кейсах. Кроме того, в специализированной литературе утверждается, что эффект ноцебо можно свести к минимуму в реальной клинической практике, используя позитивную информацию, повышая знания пациентов и медицинских работников о биоаналогах и внедряя контролируемую смену препарата.

На данный момент в оценках стоимости биоаналога данный критерий не учитывается, хоть он и может влиять на экономическую ценность препарата. Ведь пациент может нерегулярно получать терапию или вовсе прекратить приём.

На момент выхода биоаналога на рынок объём клинических исследований может быть ограничен. Данный факт может поднимать вопрос, является ли соглашение об управляемом входе подходящим инструментом для решения неопределённостей при применении биоаналога на практике или потенциальных вопросов без ответа, связанных с малой доказательной базой биоаналога. Но данный аспект ещё мало освещён в литературе, за исключением одного опроса экспертов.

Некоторые производители предлагают биопрепараты в сочетании с дополнительными услугами, чтобы получить конкурентное преимущество. К ним могут относиться:

Согласно статье 74 Федерального закона № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» существуют ряд ограничений, налагаемых на медицинских работников при осуществлении ими профессиональной деятельности, в частности приём представителей фармацевтических компаний, за исключением случаев, связанных с участием в собраниях медицинских работников и иных мероприятиях, направленных на повышение их профессионального уровня или на предоставление информации, связанной с осуществлением мониторинга безопасности лекарственных препаратов [16].

В литературе признаётся существование дополнительных услуг, но в основном ничего не говорится о его повышении привлекательности данного препарата. Влияние дополнительных услуг отличается от ценности самого биоаналога, но предоставление таких услуг может повлиять на стоимость и эффективность терапии при использовании БА. Таким образом, это воздействие может быть включено в полную экономическую оценку БА.

В качестве альтернативы был предложен многокритериальный анализ в качестве инструмента принятия решений для оценки оригинального биологического препарата и биоаналога с точки зрения соответствующих критериев, включая дополнительные услуги.

В странах, где доступ к оригинальным биологическим препаратам ограничен или отсутствует, считается, что биоаналоги могут принести дополнительную пользу здравоохранению при условии дополнительных затрат по сравнению с предыдущей линией небиологического лечения, стоимость которого возмещается.

В качестве примера можно привести рекомендацию Национального института передового опыта в области здравоохранения Великобритании об использовании биологических препаратов только для лечения тяжёлого ревматоидного артрита, но позднее это решение распространилось и на ревматоидный артрит средней тяжести в результате снижения стоимости терапии после появления на рынке биоаналогов.

Хотя в некоторых исследованиях подсчитано, сколько дополнительных пациентов с тем же заболеванием или другим заболеванием могут пройти лечение благодаря экономии средств, обеспечиваемой использованием биоаналога, ни в одном исследовании не было подтверждено расширение доступа к лечению в результате появления на рынке биоаналогов.

Один из возможных подходов заключается в проведении экономической оценки конкретного лечения этих дополнительных пациентов по сравнению с соответствующей альтернативой и подсчёте общего количества лет жизни, увеличенного с поправкой на качество, у этой группы пациентов за счёт финансирования лечения с экономией на биоаналогах.

Выводы и практика оценки стоимости обществ по защите прав потребителей обычно поддерживают рекомендацию проводить сравнение цен, когда запрашивается возмещение за биоаналог по тем же показаниям, что и у оригинального биологического препарата. Хотя полное экономическое обоснование требуется и в других конкретных обстоятельствах, на данный момент достигнут незначительный прогресс в определении того, при каких обстоятельствах необходима полная экономическая оценка и как следует проводить эту оценку.

В данной таблице приведены краткие сведения о каждом из разделов статьи. Исходя из опыта других стран можно сделать вывод о том, что проблема биоаналогов требует переосмысления. Многие разделы, к примеру ноцебо и соглашение об управляемом входе, и вовсе почти не упоминаются как факторы, требующие внимания. Очень часто встаёт вопрос о сложности сбора данных, но с учётом развития отрасли, это проблема будет вскоре решена.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯADDITIONAL INFORMATIONКонфликт интересовАвторы декларируют отсутствие конфликта интересов.Conflict of interestsThe authors declare no conflict of interest.Участие авторов. Валеева А. Х-М., Баранова М. И. — написание текста, редактирование, оформление статьи.Authors’ participation. Valeeva A. H-M, Baranova M. I. — text writing, editing, article design.