Рак лёгкого — собирательное понятие, объединяющее различные по происхождению, гистологической структуре, клиническому течению и результатам лечения злокачественные эпителиальные опухоли [1]. По данным Каприна А. Д. и соавт. (2022 г.) заболеваемость злокачественными новообразованиями (ЗНО) трахеи, бронхов и лёгкого в 2022 году составила 39,14 на 100 тыс. населения. При этом рак лёгкого по-прежнему занимает лидирующие позиции в структуре смертности от ЗНО. Так, в 2022 году смертность от рака лёгкого составила 31,66 на 100 тыс. населения, а одногодичная летальность — 44,8 % [2][3]. При этом, в структуре рака лёгкого немелкоклеточный рак лёгкого (НМЛР) занимает около 85 %. В тоже время, НМЛР представляет собой гистологически неоднородную группу, в которой описаны ряд драйверных мутаций [4]. Одной из них является мутация в протоонкогене МЕТ (англ. mesenchymal — epithelial transition protooncogene) [5].

Ген МЕТ кодирует рецептор тирозинкиназы, экспрессируемый преимущественно эпителиальными клетками и стимулирует пролиферацию и регенерацию тканей [6]. Нарушение этого сигнального пути приводит к пролиферации клеток, инвазивному росту и метастазированию [7]. В опухолевых клетках, в генах которых отсутствует 14 экзон в гене МЕТ, наблюдается синтезирование укороченного варианта MET рецептора, что сопровождается его повышенной стабильностью и, следовательно, чрезмерной активацией МЕТ сигнального пути, что приводит к ускорению роста опухолевых клеток [8][9]. В гене МЕТ обнаружено несколько различных мутаций, однако именно делеция 14 экзона наблюдается в 3–4 % случаев НМЛР [10][11]. Вероятно, МЕТ мутация чаще встречается у пожилых пациентов, женщин и некурящих [12]. Ретроспективные исследования показывают, что наличие МЕТ мутации является независимым фактором плохого прогноза и ассоциирована с короткой общей выживаемостью (ОВ) [8, 9].

Лекарственный препарат капматиниб был впервые зарегистрирован в 2020 году именно для лечения НМРЛ при наличии делеции 14 экзона в гене МЕТ.

Цель исследования — проведение систематического обзора исследований реальной клинической практики капматиниба при НМРЛ.

В поисковом ресурсе PubMed был выполнен систематический поиск исследований с использованием поискового запроса «capmatinib», а затем «capmatinib real-world». Схематическое представление процесса отбора исследований представлено на рис. 1.

Характеристики отобранных на этапе систематического литературного поиска исследований приведены в табл. 1.

Как видно из данных, представленных в табл. 1, в отобранных для анализа 9 исследованиях, авторы использовали одни и те же критерии оценки эффективности проводимой терапии пациентам с НМРЛ и наличием мутации в гене МЕТ.

Вместе с тем, учитывая, что представленные исследования являются исследованиями реальной клинической практики они различаются по ряду характеристик целевой популяции пациентов, что, безусловно, оказывает влияние на итоговый результат.

Остальные из представленных в табл. 1. публикаций имеют единые критерии эффективности и их результаты соответствуют тому, чтобы быть включёнными в метаанализ.

Общими критериями эффективности, подходящими для метаанализа исследований, являются:

В исследовании Kolaei et al., 2022 [14] ОВ и ВБП оценивались отдельно в первой и второй линиях терапии, но в других работах, вошедших в анализ, такое разделение авторами не было предусмотрено, учитывая этот факт при проведении метаанализа было выполнено два сценария:

Данные по критериям эффективности, представленным во включённых в метаанализ исследованиях, приведены в табл. 2.

Как видно, исходя из данных, представленных в табл. 2, не все включенные в обзор исследования могут быть использованы для выполнения метаанализа прежде всего по причине отсутствия группы сравнения и их наблюдательного характера.

Сравнение по критерию «частота объективного ответа». В то же время по критерию ЧОО и уровню контроля над заболеванием по результатам исследований Furkan M et al., 2024 [15] и Paik PK et al., 2023 [17] возможно выполнить метаанализ для сравнения в паре капматиниб — иммунотерапия.

Результаты метаанализа в паре капматиниб — иммунотерапия по критерию ЧОО приведены на рис. 2.

Как видно исходя из данных, представленных на рис. 1. капматиниб характеризуется большей ЧОО в сравнении с иммунотерапией (Q=4,59; p=0,0322; I2=78,2 %).

Сравнение по критерию «уровень контроля над заболеванием». Результаты метаанализа в паре капматиниб — иммунотерапия по критерию «уровень контроля над заболеванием» приведены на рис. 2.

Как видно, исходя из данных, представленных на рис. 2, капматиниб характеризуется большим уровнем контроля над заболеванием в сравнении с иммунотерапией, при этом отмечалась низкая гетерогенность включенных исследований (Q=1,58; p=0,20; I2=36,8 %).

Сравнение по критерию «выживаемость без прогрессирования». В большинстве исследований по критерию ВБП верхняя граница 95 % ДИ не достигнута, что не позволяет выполнить метаанализ таких исследований. На рис. 3 приведено наивное сравнение медиан ВБП, полученных в различных исследованиях.

Как видно, исходя из данных, представленных на рис. 4, применение капматиниба характеризуется тенденцией к более длительной медиане ВБП, в тоже время оценить статистическую достоверность различий невозможно по причине дизайна исследований реальной клинической практики.

Сравнение по критерию «общая выживаемость». В большинстве исследований по критерию ОВ медиана и верхняя граница 95 % ДИ не достигнута, что не позволяет выполнить метаанализ таких исследований. На рис. 5 приведено наивное сравнение медиан ОВ, полученных в различных исследованиях.

Как видно из данных, представленных на рис. 5, применение капматиниба характеризуется тенденцией к более длительной медиане ОВ, в тоже время оценить статистическую достоверность различий невозможно по причине дизайна исследований реальной клинической практики.

В настоящем исследование был проведен обзор исследований реальной клинической практики (РКП; Real-World Data; RWD) применения капматиниба при раке лёгкого с мутацией МЕТ. Была предпринята попытка осуществить сравнение эффективности капматиниба с иными режимами лекарственной терапии рака лёгкого с мутацией MET. Основным ограничение стало малое количество клинических исследований, а также исследований реальной клинической практики и разнородность групп сравнения, которые включались в опубликованные сравнительные исследования. Эти ограничения не позволили выполнить полноценный метаанализа, поэтому по ряду критериев эффективности были проведены наивные сравнения без указания статистической достоверности наблюдаемых различий.

По так называемым «суррогатным» критериям эффективности (ЧОО и уровень контроля над заболеванием) удалось выполнить метаанализ имеющихся исследований, который показал, что капматиниб характеризуется больше эффективностью в сравнении с другими режимами лекарственного лечения, в том числе иммунотерапии.

По так называемым «твердым» исходам, к которым относятся ВБП и ОВ, выполнить метаанализ не удалось по причине вышеописанных ограничений. Наивное сравнение показало большую эффективность капматиниба.

Полученные результаты в целом близки к результатам контролируемого исследования капматиниба GEOMETRY mono-1 [21].

Полученные в настоящем исследовании результаты в целом совпадают с данными Fraser М. et al. (2022 г.), которые также отметили, что результаты исследований РКП в целом согласуются с рандомизированными испытаниями [22].