В 2021 году в США перед FDA была поставлена цель разработать чёткие стандарты доказательств, основанных на данных реальной клинической практики (Real-world data и Real-world evidence, RWD/RWE). После первого Закона о лекарствах XXI века многие эксперты в мире задавались вопросом, как RWD/RWE раздвинет границы клинических исследований. В конце 2021 года FDA планировало опубликовать проект руководства по RWD. В частности, в этом руководстве будут обобщены уроки прошедшего года с использованием заявок, связанных с RWE, поданных в FDA, или демонстрационных продуктов, связанных с RWE, проведённых самим FDA. К концу года FDA ясно дало понять, что RWE имеет несколько аспектов, требующих тщательного контроля, но что это возможно и полезно для будущего регулирования в медицине.

Демонстрационное испытание FDA RCT DUPLICATE было направлено на имитацию рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с использованием RWE. Первоначальные выводы FDA были опубликованы в январе 2021 г. после десяти исследований RWE в области кардиологии [1]. Результаты показали, что шесть исследований соответствовали нормативным выводам, ожидаемым от РКИ. Полученные результаты представляют собой положительное начало года для репутации RWE со стороны FDA.

В январе 2021 г. в США также произошли изменения в том, как следует обращаться с RWE и сообщать о нём. Был введён шаблон STaRT-RWE как для отчётности, так и для реализации RWE при принятии решений о лечении [2]. В руководстве были устранены распространённые ловушки, возникающие при работе с RWE, в том числе отсутствие прозрачности при сообщении о RWE, расплывчатость, которая может ввести читателей в замешательство, и введена методология, обеспечивающая соблюдение научной строгости, включая воспроизводимость, достоверность и сопоставление доказательств. Шаблон может улучшить важные аспекты RWE, необходимые FDA: такие аспекты, как однозначная передача предполагаемых научных решений и ясность до уровня воспроизводимости для эффективной оценки достоверности.

В ЕАЭС на площадке отдела координации работ в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий Департамента технического регулирования и аккредитации Евразийской экономической комиссии был проведён опрос стран — участниц ЕАЭС, состоящий из 11 вопросов:

В феврале 2021 г. во всём мире началась «гонка вакцин». RWE, имеющее решающее значение для глобальной программы вакцинации, было первоначально предварительно напечатано в феврале 2021 г., а затем опубликовано в августовском выпуске журнала Med. Исследование реальной клинической практики показало, что эффективность двух брендов вакцин была усилена RWE после их одобрения FDA. Было показано, что вакцины Pfizer/BioNTech и Moderna, ставшие общеизвестными, сокращают количество госпитализаций после заражения COVID-19 [3]. Важнейшее значение для этого исследования имели реальные базы данных, которые использовали для понимания того, как предварительно одобренные вакцины повлияли на ретроспективную когорту из 136 532 человек. Более широкое влияние исследований RWE не поддаётся количественной оценке, учитывая, что эти первоначальные исследования породили уверенность, необходимую для успешных программ вакцинации.

Между тем ценность RWE была изучена в ходе дополнительных исследований под руководством FDA. Одно из них, проект Post COVIDity, было запущено для определения того, как пандемия повлияла на различные аспекты лечения онкологических заболеваний, включая активное лечение, результаты после лечения, выбор схемы лечения и многое другое [4]. В рамках проекта использовали RWD для предоставления врачам и пациентам полезных знаний о влиянии пандемии на повседневный уход и лечение. Чтобы сопоставить соответствующие RWE для исследования, FDA совместно с Фондом Рейгана — Удалла (в рамках FDA) и организацией Friends of Cancer Research (США) разработало ускоритель доказательств COVID-19. С момента своего запуска в апреле 2020 года этот проект вызвал интерес у многих заинтересованных сторон из-за того, что он нацелен на сопоставление высококачественных RWE от имени FDA [5].

По результатам опроса стран — участниц ЕАЭС, а также анализа российского законодательства адвокатским бюро «Трубор» были опубликованы следующие ключевые регуляторные пробелы и задачи в РФ:

В марте 2021 г. FDA сделало дополнительные заявления о RWE и RWD для представления регулирующим органам медицинских изделий [6]. Такое руководство казалось необходимым, учитывая растущее количество RWD, генерируемое немедицинскими носимыми изделиями, в том числе различными умными часами, существующими в настоящее время, или приложениями для измерения. При создании RWE с помощью этих средств, как предлагает FDA, безопасность и эффективность существующих устройств должны изучаться, прежде чем они возьмут на себя новые функции. FDA высоко оценило новые и будущие медицинские изделия за их способность генерировать оригинальные RWD. Впоследствии регистры информации, собранные как по ранее существовавшим, так и по новым технологиям, были сочтены прекрасной возможностью как для создания высококачественных RWE, так и для постоянного мониторинга обязанностей FDA. Был выпущен сводный документ с подробным описанием примеров представленных изделий, поддерживающих RWE, которые впоследствии были одобрены FDA [7].

В марте 2021 г. в России на базе Центра стратегических разработок (ЦСР) в рамках конференции «Уроки пандемии COVID-19. Возможности повышения эффективности и устойчивости системы здравоохранения» был проведён круглый стол на тему «Сбор и анализ данных клинической практики в условиях пандемии COVID-19: место в системе здравоохранения и проблемы внедрения».

В Европе в апреле 2021 г. был образован новый институт для изучения использования RWE в здравоохранении, получивший название GetReal Institute (Нидерланды) [8]. Цель этой новой некоммерческой организации многогранна: она направлена на создание сплочённости в отношении понимания и важности RWE; преодоление общих проблем, возникающих при использовании RWE; то, чтобы быть надёжным источником знаний и обучения RWE, а также обеспечивать общую основу для всех инициатив RWE в Европе. Одновременно с запуском мероприятия NICE (Великобритания) присоединился к организации в качестве члена-основателя вместе с девятью другими европейскими организациями [9]. Интерес к таким учреждениям, как GetReal Institute, высветил цель европейских регулирующих органов использовать RWE для принятия регулирующих решений, как FDA в США.

В апреле 2021 г. в России в рамках VIII Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств, биомедицинских клеточных продуктов и клинических испытаний медицинских изделий» был проведён симпозиум «RWD/RWE: от глоссария до возможности применения». Позднее, в рамках 8-го Межрегионального научно-практического симпозиума с международным участием «Фармакоэкономика вирусных инфекций» были обсуждены исходы лечения COVID-19: доказательная медицина vs реальная клиническая практика.

В начале мая 2021 г. известные лидеры отрасли в США, включая Aetion (Нью-Йорк, США), Flatiron Health (Нью-Йорк, США), IQVIA (Северная Каролина, США), Syapse (Калифорния, США) и Tempus (Иллинойс, США), сформировали новую коалицию (Альянс) Alliance RWE (Мэриленд, США) [10]. Группа стремится поддержать использование RWE для регулирующих решений FDA. Для этого Альянс предложил сотрудничать с несколькими заинтересованными сторонами, инвестировавшими в RWE, включая группы пациентов, биофармацевтические компании и другие. Ожидается, что сотрудничество в этих областях представит всесторонние доказательства, которые можно будет использовать для принятия регулирующих решений. Что наиболее важно, Альянс RWE намеревался предоставить отзывы о важном руководстве RWE, разработанном FDA, которое должно было быть выпущено в декабре 2021 года.

В июне 2021 г. Альянс RWE погрузился в обсуждение Cures 2.0. Включение широкого спектра политики в области здравоохранения получило высокую оценку, поскольку предполагается, что принятие более широкого подхода к медицинскому обслуживанию улучшит результаты лечения пациентов. Центральным в комментариях Альянса RWE к руководству было то, что «RWD и RWE играют решающую роль в информировании о решениях о регистрации и использовании медицинских изделий». Идея о том, что RWD может информировать о решениях, особенно касается COVID-19, когда RWE использовалось для лечения инфицированных людей и лучшего понимания распространения болезни. Таким образом, включение различных политик здравоохранения может обеспечить максимальное использование RWE в ситуациях, когда это целесообразно, для достижения наилучших результатов для пациентов. Что касается будущих рекомендаций, Альянс RWE считает, что следующие шаги, предпринятые FDA, должны включать определение и внедрение RWE Framework FDA.

В России активно обсуждается роль RWD/RWE в аспекте цифровизации здравоохранения. Так, в Общественной палате в рамках конференции «Цифровизация здравоохранения. Взгляд со стороны пациентского сообщества» был проведен семинар «Сбор RWD/RWE» [21]. Активное внимание роли RWD уделяют клинические фармакологи. В мае 2021 года в рамках XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения» было проведено обсуждение на тему «RWD/RWE. Современное состояние проблемы в аспекте COVID-19».

В июле 2021 г. FDA одобрило первое лекарство на основе RWE, поскольку такролимус получил новое назначение благодаря исследованиям RWE. Начав с лечения отторжения после трансплантации печени, такролимус (торговая марка Prograf®) позже стал использоваться для трансплантации почек и сердца. В этом году, однако, потенциал лекарственного препарата расширился ещё больше, включая трансплантацию лёгких, с помощью исследования RWE, одобренного FDA. Регулирующий орган признал, что, когда неинтервенционные исследования тщательно разработаны и включают соответствующие RWD, сделанный вклад очень полезен [11]. Хотя данные клинических испытаний использовались совместно с RWE, чтобы склонить FDA к одобрению такролимуса, результат, безусловно, был долгожданным. Было отмечено, что наличие надёжных и ценных реестров RWE полезно для этого утверждения, что важно при определении того, как лучше всего обращаться с RWD в будущем. Как мы все знаем, важность RWE заключается в оценке эффективности лечения в клинической практике, поскольку РКИ не могут учитывать все обстоятельства. При этом новость о том, что RWD результаты клинических испытаний пертузумаба и трастузумаба эмтанзина при метастатическом раке молочной железы, потрясла всех. Серьёзные последствия возникли в рамках RWE, поскольку показатели выживаемости были ниже, чем в клинических исследованиях. Тем не менее понимание того, как предшествующее лечение может повлиять на реальные результаты, является важным результатом, который может быть перенесён на широкий спектр областей медицины. Дальнейшие обсуждения касались того, как улучшить процесс проверки лекарств, включая использование RWE. Часть гораздо более широкого и регулярного процесса проверки FDA, Закон о потребителях рецептурных лекарств — PDUFA VIII — был оценён в соответствии с текущим использованием и повторно утверждён на новых и улучшенных условиях. Рекомендации, сделанные в ходе обсуждения, были направлены на улучшение процесса разработки лекарств от редких заболеваний и обновление процедур валидационных исследований. Наряду с этим было предложено провести пилотное исследование того, как FDA может практически использовать RWE [12]. Это означало, что такая непрерывная работа FDA, направленная на обеспечение того, чтобы RWE могло быть реализовано в нормативных решениях, приобретала большое значение.

В июне 2021 года в России в рамках VI конференции «Цифровая индустрия промышленной России» состоялась сессия «Цифровое здравоохранение в эпоху постковида», был проведён симпозиум «RWD/ RWE в аспекте цифровизации здравоохранения» [22]. Позднее, на Межрегиональной научно-практической конференции «Июльские росы: освежающий семинар клинических фармакологов» обсуждали фармаконадзор и RWD.

Безусловно, цифровизация — важнейший инструмент для получения RWD. Так, в США выпущен проект руководства по использованию источников RWD, включая электронные медицинские карты (ЭМК) и медицинские претензии [13]. Эти источники RWD будут использоваться в исследовании RWE, чтобы подчеркнуть эффективность и безопасность конкретного лечения. Представленный проект руководства открыт для комментариев со стороны биофармацевтических компаний, чтобы лучше понять, как эти типы RWD могут помочь в принятии нормативных решений.

В августе 2021 г. на площадке отдела координации работ в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий Департамента технического регулирования и аккредитации Евразийской экономической комиссии были предложены изменения правового поля ЕАЭС. В Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 (далее — Правила регистрации), были внесены изменения. Во-первых, в разделе II «Определения» Правил регистрации даны термины «данные реальной клинической практики» и «доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики». Под термином «данные реальной клинической практики» можно определить как «данные, относящиеся к состоянию здоровья пациента и (или) к процессу оказания медицинской помощи, полученные из различных источников». Термин «доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики» можно определить как «клинические доказательства в отношении применения и потенциальной пользы или риска применения лекарственного препарата, полученные на основе сбора и анализа данных реальной клинической практики». Пункт 148 Правил регистрации изложен в следующей редакции: «Держатель регистрационного удостоверения обязан сообщать уполномоченному органу государства-члена обо всех новых сведениях, которые могут потребовать изменения документов и данных, содержащихся в регистрационном досье лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения должен незамедлительно уведомить уполномоченный орган государства-члена о любом запрете или ограничении медицинского применения лекарственного препарата, наложенных уполномоченными органами какого-либо государства, на рынке которого находится лекарственный препарат, и обо всех прочих сведениях, которые могут повлиять на оценку соотношения «польза-риск» рассматриваемого лекарственного препарата. Сведения должны включать в себя как положительные, так и отрицательные результаты клинических исследований или иных исследований (в том числе содержащих доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики) по всем показаниям и во всех группах пациентов независимо от включения их в регистрационное досье, а также данные о применении лекарственного препарата, если такое применение не соответствует условиям регистрации».

Также в Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 87 (далее – Правила фармаконадзора), внесены изменения в терминологический аппарат Правил фармаконадзора с тем, чтобы уточнить, что: «пострегистрационное исследование безопасности, ПРИБ (post-authorisation safety study (PASS)) — исследование, имеющее отношение к зарегистрированному лекарственному препарату, проведённое с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по управлению рисками. ПРИБ может быть интервенционным клиническим исследованием или может проводиться как исследование наблюдательного неинтервенционного дизайна, в том числе с использованием данных реальной клинической практики».

Необходимо также отметить, что было предложено разработать концепцию (стратегию) развития нормативно-правового поля ЕАЭС в части регулирования порядка сбора, анализа и использования данных реальной клинической практики и доказательств, полученных на основе данных реальной клинической практики, по аналогии с «Основами для RWE программы FDA» (Framework for FDA’s Real-World Evidence Program).

В России 16 сентября 2021 года Ассоциацией специалистов в области оценки технологии здравоохранения, Ассоциацией клинических фармакологов, Санкт-Петербургским подразделением международного общества фармакоэкономических исследований и научного анализа (ISPOR) была организована и проведена II ежегодная научно-практическая конференция с международным участием «RWD/ RWE — Инструменты исследования реальной клинической практики сегодня и завтра» [23]. В рамках пленарного заседания, панельной дискуссии и сессии обсуждения практического опыта состоялись выступления российских и международных экспертов в области RWD/RWE, практические вопросы работы с RWD/RWE обсудили ведущие клиницисты России, была представлена позиция бизнеса, держателей регистрационных удостоверений. Участники конференции обсудили инструменты исследования реальной клинической практики, растущее значение RWE в современной медицине, законодательство, а также глобальные перспективы в мире и России. И, конечно, отдельно обсудили технологические изменения в период COVID. Всего в конференции было заслушано 30 докладов, разработана и утверждена резолюция [19]. Позднее, RWD/RWE обсуждали на II Форуме пациент-ориентированных инноваций, организованном Всероссийским союзом пациентов.

Октябрь 2021 г. продемонстрировал активные усилия по повышению достоверности исследований RWE. В рамках сотрудничества между ISPOR, Международным обществом фармакоэпидемиологии, Центром политики здравоохранения Дьюка — Марголиса (США) и Национальным фармацевтическим советом (Лондон, Великобритания) был запущен Реестр реальных доказательств [14]. Реестр дополнил работу Инициативы прозрачности реального мира, состоящей из этих сотрудничающих обществ. Преимущества RWE, представленного в Реестре, включают в себя экономическую эффективность быстрого получения RWD и отсутствие возможности представительства пациентов в РКИ. Поскольку Реестр размещается в открытом доступе, исследователи смогут повысить прозрачность своих исследований, одновременно получая необходимые RWD.

В США в октябре 2021 г. наблюдалось максимальное использование RWE, чтобы помочь большему количеству пациентов, поскольку исследователи использовали RWD для перепрофилирования одобренного FDA препарата буметанида для лечения болезни Альцгеймера. В статье Nature Aging, опубликованной в Интернете в октябре 2021 г., подчёркиваются преимущества использования различных источников RWD [15]. Эти источники включали базы данных, содержащие генетическую информацию о мозге, первоначально использовавшуюся для понимания генетических транскриптомных признаков болезни Альцгеймера. После этого другой ценный источник RWD, содержащий одобренные FDA методы лечения, помог создать RWE о том, как лечение влияет на людей в реальном мире, включая такие переменные, как возраст и другую генетическую информацию. ЭМК продемонстрировали, что у лиц с генетическим риском болезни Альцгеймера назначение буметанида снижает прогрессирование заболевания.

В октябре в России в рамках Международного конгресса «Информационные технологии в медицине» был проведен симпозиум «RWD/RWE: синтез реальных данных для принятия решений». Позднее, на III Международной конференции «Жизненный путь лекарственных средств: простые и сложные задачи» обсуждали тему «RWE. Что далее? Примеры инструментов для принятия решения».

В ноябре Американским обществом клинической фармакологии и терапии был выпущен документ, в котором подчёркивается намерение Европейской сети регулирования лекарственных средств (EMRN; Амстердам, Нидерланды) включить RWE в свои процессы регулирования. Перспектива, опубликованная в ноябре 2021 года, подчёркивает предыдущую работу, уже проделанную Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) по привлечению RWE к принятию решений регулирующих органов [16]. Это включает в себя утверждённый план по развитию сети RWD, доступной для членов ЕС, называемой Сеть анализа данных и опроса в реальном мире (DARWIN EU). Хотя проект запланирован на 2022 год, за год были установлены источники финансирования и заинтересованные стороны. В любом случае этот документ, безусловно, прокладывает путь для RWE в будущих решениях европейского регулирующего органа. FDA создало дополнительные элементы RWE Framework. На этот раз руководство основано на октябрьской версии и включает реестры [17]. Включены конкретные сведения о том, когда FDA сочтёт реестр RWE подходящим, а также о том, как связать источники данных RWD, включая ЭМК и другие, с регистрами. Расширение определения источников RWE, которые могут быть представлены в FDA, имеет решающее значение для его реализации в регулирующих решениях, учитывая множество источников RWD, из которых можно собирать. Точно так же данные, которые могут быть собраны через каждый соответствующий источник RWD, подвержены вариациям, что потенциально означает, что FDA может требовать от RWE возможности принять обоснованное регулирующее решение на его основе.

На площадке Общественной палаты России в рамках конференции «Персонализированная медицина: фокус на пациента» обсуждали перспективы внедрения данных RWD/RWE в РФ. Затем тема RWD обсуждалась на форуме «Клинические Исследования в России 2021», тема симпозиума — «RWD/RWЕ в мире и ЕАЭС. Предпосылки, текущий статус, проблемы и перспективы». Позднее, на XXV Российском онкологическом конгрессе был проведён симпозиум «Фармакоэкономика в онкологии», по результатам которого была разработана и одобрена резолюция [20].

В 2021 году в России стал издаваться билингвальный рецензируемый журнал «Реальная клиническая практика: данные и доказательства» (Real-World Data & Evidence), который нацелен на публикацию оригинальных исследований и обзоров, касающихся использования данных, полученных в рутинной медицинской практике, для оценки исходов лечения и принятия решений в области здравоохранения. Опубликованные в журнале статьи охватывают, но не ограничиваются такими ключевыми областями научных исследований, как использование регистров больных и нозологий, медицинских баз данных, электронных медицинских карт, потребление лекарственных препаратов, изучение исходов лечения в реальной клинической практике, анализ назначений в стационарных и амбулаторных условиях, безопасность применения лекарств, приверженность лечению, исследования сравнительной эффективности, клинико-экономический анализ, включая анализ стоимости болезни и бремя заболеваний, прагматические клинические исследования и большие упрощённые рандомизированные исследования, изучение методологии исследований на основе данных реальной клинической практики, включая сбор, отслеживание, поиск, совместное использование, анализ и интерпретацию «больших данных». Также на сайте журнала http://MyRWD.ru/ публикуются новости, посвящённые проведённым исследованиям реальной клинической практики, конференциям, конгрессам и другим мероприятиям. В журнале «Реальная клиническая практика: данные и доказательства» работает система online-публикаций: после завершения работы над рукописью она в кратчайшие сроки публикуется на сайте журнала с присвоением ей DOI. После опубликования online внесение изменений в рукопись невозможно. Один раз в полгода все рукописи, опубликованные за этот период на сайте, объединяются в выпуск. До формирования выпуска авторы могут распечатывать опубликованные на сайте статьи, при этом формируемые файлы содержат необходимые выходные данные.

В декабре 2021 г. в США было выпущено руководство уровня 1 RWE FDA Framework [18]. Само руководство охватывает четыре широкие области, требующие внимания при использовании RWE: прозрачность методологии; доступ к данным и конфиденциальность; мониторинг исследования; ответственная отчётность по безопасности и руководство для спонсоров. Есть надежда, что с помощью этого руководства качество исследований RWE будет максимальным для представления в FDA и, следовательно, может оказать влияние на рассматриваемую область медицины. Поскольку цель FDA состоит в том, чтобы обеспечить улучшение жизненного цикла разработки для пациентов, нуждающихся в лечении, это руководство является одним большим шагом в правильном направлении.

3 декабря 2021 г. в России в рамках семинара «Кокрейновские систематические обзоры: надёжные доказательства для мудрых решений в медицинском образовании, науке и практике» [24] была продемонстрирована уникальная роль Кокрейновских систематических обзоров в трансляции надёжных доказательств, в том числе в RWD/RWE.