Перспективы применения индивидуализированного интегрального анализа нежелательных явлений при клинических исследованиях вакцин

Введение. Данная работа является продолжением изучения безопасности лекарственной терапии в клинических исследованиях, в рамках которого был предложен алгоритм принятия решений на основе метода количественного интегрального анализа нежелательных явлений (НЯ). Для внедрения разработанного алгоритма в клиническую практику необходима его апробация на различных группах лекарственных средств. В качестве препарата для тестирования выбраны вакцины для активной профилактики вирусного гепатита А. Полученные результаты могут стать основой для оценки возможностей метода при формировании прогноза развития неблагоприятных реакций в процессе вакцинопрофилактики.

Цель. Определение эффективности и перспективных направлений применения индивидуализированного интегрального анализа нежелательных явлений по результатам клинических испытаний на примере вакцин для активной профилактики вирусного гепатита А.

Материалы и методы. Индивидуализированная интегральная оценка НЯ выполнена с использованием алгоритма, основные этапы которого подробно представлены в предыдущих работах авторов, по результатам клинических исследований безопасности и иммуногенности вакцины против вирусного гепатита А, проведённых в соответствии с регуляторными и этическими требованиями Российской Федерации. На этапе определения весовых коэффициентов был осуществлён экспертный опрос для оценки важности отдельных характеристик НЯ с использованием метода анализа иерархий. Математико-статистический анализ индивидуализированных интегральных оценок проводили с использованием валидированного программного обеспечения. Для решения задачи оценки информативности и дискриминационной значимости гендерно-возрастных и клинико-лабораторных показателей с целью последующего прогноза возможного развития неблагоприятных отклонений в состоянии здоровья использовали модуль GDA — Общие модели дискриминантного анализа.

Результаты. В процессе реализации основных этапов количественного интегрального анализа НЯ по результатам клинического исследования вакцин для профилактики вирусного гепатита А на системно-органном и организменном уровнях получены данные, свидетельствующие об отсутствии необходимости дополнительной экспертной оценки или повторного проведения исследования этого препарата. Установленная в настоящей работе частота встречаемости нежелательных реакций по отдельным органам и системам была выше уровня для аналогичных вакцин, приведённых в протоколе исследования. С использованием дискриминантного анализа проведена оценка информативности от- дельных гендерно-возрастных и клинико-лабораторных показателей, полученных во время скрининга добровольцев, для разделения групп лиц с повышенной и умеренной индивидуальной чувствительностью к введению вакцин для профилактики вирусного гепатита А. Установлено, что только 8 из 37 показателей вносили статистически значимый вклад в разделение анализируемых групп. Изучаемые показатели имели низкую информативность, что свидетельствует о недостаточной специфичности признаков среди данных скринингового обследования для прогноза развития неблагоприятных отклонений в состоянии здоровья. Общий уровень дискриминации анализируемых групп на основе данных скринингового обследования добровольцев составил около 79 %. Доля правильной классификации группы лиц с повышенной индивидуальной чувствительностью к введению препарата составила 63 %.

Выводы. Разработанный и апробированный на примере вакцин для профилактики вирусного гепатита А метод количественного интегрального анализа НЯ показал перспективность его применения для выделения лиц с повышенной индивидуальной чувствительностью в ходе вакцинопрофилактики на основе исходных гендерно-возрастных, демографических и клинико-лабораторных показателей. Дальнейшие исследования планируется проводить на объединенных данных о нежелательных реакциях при применении вакцин со сходными органоспецифическими и системными нарушениями как в ходе клинических исследований, так и по данным автоматизированной информационной системы «Фармаконадзор», а также путём расширения методов математико-статистической обработки данных, включая нейросетевой анализ.

1. Верведа АБ, Василюк ВБ, Сыраева ГИ, Фарапонова МВ. Оптимизация подходов к анализу нежелательных явлений при проведении клинических исследований биоэквивалентности. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024;12(1):24-34.

2. Верведа А.Б., Василюк В.Б., Сыраева Г.И., Фарапонова М.В., Попов А.В. Реализация количественного интегрального анализа при оценке нежелательных явлений при проведении клинических исследований: в фокусе трастузумаб. Качественная клиническая практика. 2024;(4):21-34. Doi: 10.37489/2588-0519-2024-4-21-34. EDN: ZEWDXG

3. Саати Т. Принятие решений. Метод анализа иерархий: Пер. с англ. – М.: Радио и связь, 1993. – 320 с.

4. Общий дискриминантный анализ [интернет]. Интеллектуальный Портал Знаний. [доступ 05.03.20255]. Доступ по ссылке: http://statistica.ru/textbook/obshchiy-diskriminantnyy-analiz/

5. Решение Совета Евразийской Экономической Комиссии от 3 ноября 2016 года № 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза»

6. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

7. Рекомендациями Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17.07.2018 № 11 «О Руководстве по общим вопросам клинических исследований»

8. Заде Л.А. Роль мягких вычислений и нечеткой логики в понимании, конструировании и развитии информационных/интеллектуальных систем. Новости искусственного интеллекта. 2001;(2–3):7–11.

9. Полещук ОМ. Построение интегральных моделей в рамках нечеткой экспертной информации. Лесной вестник. 2003;(5):155–9.

10. Каган ЕС. Построение комплексных нечетких оценок эффективности деятельности вуза и публичной формализации деятельности преподавателя. Известия Алтайского государственного университета. 2015;(1–1):152–7.

11. Адлер ЮП, Маркова ЕВ, Грановский ЮВ. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. М.: Наука; 1976.

12. Макарова ИЛ. Анализ методов определения весовых коэффициентов в интегральном показателе общественного здоровья. Символ науки. 2015;(7–1):87–95.

13. Ушкалова ЕА, Зырянов СК, Гопиенко ИА. Воспроизведенные препараты: соотношение польза/риск. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(6):98-104. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2021-6-98-104