Перспективы применения индивидуализированного интегрального анализа нежелательных явлений при клинических исследованиях вакцин

Введение / Introduction

Ранее нами была разработана методика углублённого изучения безопасности фармакотерапии на основе количественного интегрального анализа нежелательных явлений (НЯ), которая представляет собой пятиэтапную индивидуализированную оценку выявленных нежелательных реакций в клинических исследованиях [1]. Апробация разработанного подхода на основе результатов клинических исследований препарата с международным непатентованным наименованием (МНН) трастузумаб позволила подтвердить его эффективность, а также сделать заключение о возможности прогнозирования безопасность назначаемой фармакотерапии, и, в перспективе, перейти к риск-ориентированному подходу при применении данного лекарственного средства на пострегистрационном этапе [2].

Продолжение использования разработанного методического подхода при анализе результатов клинических исследований вакцин обусловлено следующим обстоятельством. Проведённая нами апробация представленного алгоритма в ходе клинических исследований I фазы на примере МНН трастузумаб связана с ключевой особенностью данного этапа — привлечение, как правило, здоровых добровольцев. Использование результатов обследования данного контингента лиц позволяет с высокой долей уверенности утверждать, что выявленные в ходе исследования НЯ связаны преимущественно с анализируемым лекарственным средством, а не с множеством других факторов, которые необходимо учитывать при изучении препарата на пациентах в более поздних фазах (степень тяжести, сопутствующие болезни и ряд других факторов). Однако однократный приём препарата по умолчанию приводит к развитию гораздо меньшего количества НЯ, чем курсовое применение в ходе клинических исследований II–IV фаз на пациентах, что потребует модификации разработанного метода для учёта влияния множества стратифицирующих факторов.

В то же время в ходе клинических исследований вакцин, включая III фазу, дозовые нагрузки в большинстве случаев сопоставимы с аналогичными дозами при вакцинации населения и проводятся на здоровых добровольцах, что позволяет использовать разработанный метод без дополнительной модификации для оценки его возможностей при формировании прогноза развития неблагоприятных реакций в процессе вакцинопрофилактики.

Цель работы / Objective

Определение эффективности и перспективных направлений применения индивидуализированного интегрального анализа НЯ по результатам клинических испытаний на примере вакцин для активной профилактики вирусного гепатита А.

Материалы и методы / Materials and methods

В настоящем исследовании проведена индивидуализированная интегральная оценка НЯ, основные этапы которой подробно представлены в наших предыдущих работах [1][2], по результатам клинических исследований безопасности и иммуногенности вакцины против вирусного гепатита А, проведённых в соответствии с регуляторными и этическими требованиями Российской Федерации.

На этапе определения весовых коэффициентов был осуществлён экспертный опрос для оценки важности отдельных характеристик нежелательных явлений с использованием метода анализа иерархий (МАИ) [3]. Методология МАИ была реализована экспертами — членами Независимого Комитета по мониторингу данных (НКМД / Independent Data Monitoring Committee), организованного на базе ООО «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность».

Математико-статистический анализ результатов осуществляли с использованием пакетов R 4.4.0 и Statistica 10.0, а также Microsoft Excel 2013 для построения таблиц.

Рассчитывали следующие описательные статистики интегральных групповых показателей НЯ — среднее арифметическое (M), стандартное отклонение (SD), медиана (Me), верхняя (UQ) и нижняя (LQ) квартили. Также приводили численность группы (N), минимальные (Min) и максимальные (Max) значения показателя. Частоты встречаемости в тексте представлены в виде абсолютной частоты (n), относительной частоты (%), а также приведена численность группы (N).

Для решения задачи оценки информативности гендерно-возрастных и клинико-лабораторных показателей с целью последующего прогноза возможного развития неблагоприятных отклонений в состоянии здоровья использовали дискриминантный анализ (ДА). Дискриминацию проводили между группами: «низкая вероятность развития НЯ» (НВР НЯ), «возможно развитие НЯ» (ВР НЯ) и «высокая вероятность развития НЯ» (ВВР НЯ), сформированных с использованием разработанной методики. Ввиду того, что не все признаки отвечали критерию нормальности, а также анализировали качественные переменные (пол), был использован непараметрический вариант дискриминантного анализа, представленный в модуле GDA — Общие модели дискриминантного анализа (ОМДА) программы STATISTICA 10.0 [4]. Дискриминантный анализ выполняли с оценкой всех эффектов при построении модели. В качестве критериев для отбора информативных дискриминантных переменных применяли статистику частная лямбда Уилкса (ЧЛУ). Значение ЧЛУ может изменяться от 1,0 (нет никакой дискриминации) до 0,0 (полная дискриминация), т. е. чем меньше ЧЛУ, тем информативность показателя выше. Дополнительно оценивали уровень F-критерия — чем больше значение, тем больше вклад эффекта в процедуру дискриминации. Также с использованием ОМДА были рассчитаны функции классификации и построены матрицы классификации выборок, позволяющие оценить эффективности классификации по совокупности всех анализируемых гендерно-возрастных и клинико-лабораторных показателей.

1. Реализация основных этапов метода количественного интегрального анализа при оценке безопасности вакцин для профилактики вирусного гепатита А

Дизайн исследования был разработан с учётом российских рекомендаций по проведению исследований третьей фазы [5][6][7].

В рамках исследования производилась оценка иммуногенности и безопасности вакцины против вирусного гепатита А (ВГА) путём определения анти-ВГА антител у добровольцев от 18 до 59 лет при её двукратном введении. Дизайн исследования соответствовал требованиям к клиническим исследованиям вакцин, изложенным в руководстве по проведению клинических исследований лекарственных препаратов (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, том 2, глава 5, 2012 г.), а также в руководстве Европейского агентства лекарственных средств по проведению клинических исследований вакцин. Было проведено рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование в параллельных группах. Оценивался профиль безопасности вакцины как с точки зрения референтного препарата, так и с точки зрения препарата сравнения, т. е. параметры безопасности были объединены в ключе оценки интегрального анализа.

Количественный интегральный анализ безопасности включал 5 основных этапов.

Этап 1 — присвоение каждой из характеристик НЯ балльной оценки.

В ходе клинического исследования по оценке безопасности и иммуногенности вакцины против ВГА в соответствии с протоколом были оценены следующие характеристики НЯ: серьёзность, тяжесть проявления («тяжесть»), наличие связи с исследуемым препаратом («связь»), предпринятые меры в отношении НЯ («лечение»), предпринятые меры в отношении препарата («препарат») и исход явления («исход»). Дополнительно к требованиям протокола в настоящем исследовании анализировали общее количество НЯ у одного добровольца («количество НЯ»), количество общих постинъекционных реакций («количество ОР») и количество местных постинъекционных реакций («количество МР»). Принимая во внимание, что в ходе клинического исследования СНЯ не были зарегистрированы, а в качестве описания характеристики «препарат» приведены только две категории «приём препарата продолжен по запланированной протоколом схеме» и «не применимо», что свидетельствует об отсутствии её дискриминативной способности, представленная характеристика не была включена в дальнейший анализ.

Присвоенные унифицированные балльные оценки для каждой из анализируемых характеристик, ранжированные по порядку возрастания уровня потенциального неблагоприятного воздействия на организм, приведены в таблице 1. Для описания характеристики НЯ добровольцев, у которых нежелательные явления не зарегистрированы, введена категория «отсутствует». 

Этап 2 — преобразование балльных оценок в нормированную количественную шкалу.

Для преобразование балльных оценок в нормированную количественную шкалу [0][1] использовали перевод порядковых признаков в нечёткое число с помощью аппарата теории нечётких множеств и применение функций принадлежности (ФП) нечётких множеств [8]. Для построения ФП использовали апостериорный подход [9]. На основе процедур, представленных в работе [10], строили трапециевидные ФП для каждого из уровней (баллов) характеристик НЯ. Трапециевидная ФП описывается четырьмя основными точками: µ (х) = (k₁, k₂, k₃, k₄), где k₂ и k₃ — граничные значения интервала, на котором ФП принимает значение, равное 1, а точки k₁ и k₄ — левый и правый нуль функции, соответственно.

Результаты построения трапециевидных ФП для различных уровней (баллов) основных характеристик НЯ представлены в таблице 2. 

Для получения из ФП количественных показателей (четкой оценки) балла проведена процедура дефаззификации центроидным способом по следующей формуле:

Полученные чёткие оценки (центроид Е) подверглись процедуре нормализации с использованием способа «отношение» (деление исходных значений на максимальное значение Е) [11]. В результате нормализации данные, имеющие максимальный балл (7 баллов или 5 баллов и так далее), т. е. отнесённые к категории «отсутствует», получили числовую оценку «1» (таблица 3). 

Этап 3 — определение весовых коэффициентов характеристик НЯ.

Для определения весовых коэффициентов характеристик НЯ была организована процедура экспертного опроса. В опросе принимали участие 6 экспертов — членов НКМД, организованного на базе ООО «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность». Оценку информативности (весовых коэффициентов) каждой характеристики НЯ осуществляли методом парных сравнений (тест Саати) [3].

Результатом проведения расчётов являлось получение весовых коэффициентов для характеристик НЯ (нормализованный собственный вектор матрицы парных сравнений). Пропорциональность предпочтений каждого эксперта оценивали на основе отношения согласованности (ОС), которое для всех экспертов было менее 10 %.

Результаты усреднения данных (среднее геометрическое значение) экспертного опроса представлены в таблице 4. 

Этап 4 — агрегация данных для получения интегрального показателя на системно-органном и организменном уровнях.

Всего в ходе исследования было установлено 576 НЯ, которые были классифицированы по органам и системам с использованием SOC MedDRA (версия 27.0).

Для получения системного интегрального показателя (W_S) балльных оценок всех характеристик каждого НЯ проводили интеграцию взвешенных (ω_i) нормализованных чётких оценок балла (E_ni), соответствующих установленной характеристике НЯ, по следующей формуле:

, где

i — характеристика НЯ;

N — количество характеристик НЯ.

Если у одного добровольца были установлены несколько НЯ по одной из систем, для анализа оставляли одно явление с наиболее неблагоприятными характеристиками (Ws — минимальная). В результате дополнительного отбора из 576 НЯ для окончательного анализа были выделены 253 НЯ, которые были связаны: в 125 случаях (49,4 %) с общими нарушениями и реакциями в месте введения, в 41 случае (16,2 %) с нарушениями со стороны нервной системы, в 40 случаях (15,8 %) с нарушениями со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани, в 14 случаях (5,5 %) с инфекциями и инвазиями, в 14 случаях (5,5 %) с желудочно-кишечными нарушениями, в 13 случаях (5,2 %) с нарушениями со стороны дыхательной системы, в 2 случаях (0,8 %) с нарушениями метаболизма и питания, в 2 случаях (0,8 %) с нарушениями со стороны крови и лимфатической системы, в 1 случае (0,4 %) с психическими расстройствами и в 1 случае (0,4 %) с лабораторными и инструментальными данными. У 94 добровольцев НЯ не установлены.

Из 224 добровольцев, принимавших участие в исследовании, НЯ были установлены у 130 человек, что при общем количестве принятых к анализу НЯ (253) обусловило наличие нескольких НЯ по различным системам у отдельных добровольцев.

Для получения общего индивидуального интегрального показателя (W_I), характеризующего побочные действия анализируемых препаратов на организменном уровне у одного добровольца, проводили интеграцию взвешенных (ω_Si) системных показателей (W_Si) по всем установленным системам по следующей формуле:

, где

i — системы организма;

N — количество анализируемых систем у одного добровольца.

Примечание: SOC MedDRA — класс системы органов международного словаря нежелательных реакций, возникающих при применении лекарственных препаратов для медицинского применения.

Note: SOC MedDRA — System Organ Class of Medical Dictionary for Regulatory Activities.

Для получения весовых коэффициентов отдельных систем организма (ωSi) была проанализирована частота нежелательных реакций по отдельным системам организма — чем больше относительная частота встречаемости в настоящем исследовании, тем более «неблагоприятна» данная система и, соответственно, больше значение веса. Результаты оценки информативности анализируемых систем организма, полученные с использованием метода Фишберна [12], представлены в таблице 5.

Этап 5 — интерпретация результатов для принятия решения на основе разработанных критериев и полученного уровня интегрального показателя.

Интерпретация индивидуальных показателей на системно-органном уровне.

Для принятия решения по результатам проведенного анализа индивидуальных показателей на системно-органном уровне использовали трехуровневую шкалу желательности Харрингтона (таблица 6), где Di — интегральный индивидуальный показатель. 

Применительно к настоящему исследованию интегральный индивидуальный показатель Di шкалы Харрингтона соответствует системному интегральному индивидуальному показателю (WS).

Заключение о вероятности развития НЯ на основе индивидуальных показателей было сделано на основании заключений по отдельным группам исследуемого препарата (ИП) и препарата сравнения (ПС) по критериям:

— «НЯ не выявлены», если:

а) 100 % в обоих группах — низкая вероятность развития НЯ;

б) 100 % в группе ИП — низкая вероятность развития НЯ, до 40 % в группе ПС — возможно развитие НЯ.

— «НЯ выявлены», если:

а) более 40 % в обоих группах — высокая вероятность развития НЯ;

б) более 40 % в группе ИП — высокая вероятность развития НЯ, независимо от количества добровольцев с высокой вероятностью развития НЯ в группе ПС;

в) более 40 % добровольцев группах ИП или ПС по одной из систем — высокая вероятность развития НЯ.

— «Неопределённый результат», если не соблюдены условия для случаев «НЯ не выявлены» и «НЯ выявлены».

В таблице 7 представлена характеристика частот встречаемости различных уровней интегральной оценки по системам организма (органоспецифические нарушения) исследуемого препарата и препарата сравнения.

Анализ данных таблицы 7 показал наличие добровольцев с «выраженными отклонениями» по SOC MedDRA для препаратов ИП/ПС в следующих системах: «10018065 Общие нарушения и реакции в месте введения» — 2,7 %/8,9 %, «10028395 Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани» — 1,8 %/4,5 %, «Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения» — 0 %/1,8 %, «10029205 Нарушения со стороны нервной системы» — 1,8 %/5,4 %, «10021881 Инфекции и инвазии» — 0,9 %/1,8 %, «10017947 Желудочно-кишечные нарушения» — 0,9 %/0,9 %. Общая доля лиц с высокой вероятностью развития НЯ по системам организма в группе ИП составила 8,0 %, в группе ПС — 23,2 %.

Численность добровольцев с «умеренными отклонениями» по всем анализируемым органам и системам составила 35,7 % в группе ИП и 39,3 % в группе ПС.

В соответствии с представленными критериями по результатам интерпретации индивидуальных показателей по системам организма было сделано заключение «Неопределенный результат», что свидетельствует о наличии у отдельных добровольцев неблагоприятных изменения в состоянии различных органов и систем, не требующих проведения дополнительных обследований для установления причинно-следственных связей с приёмом препаратов и позволяющих перейти к этапу оценки групповых показателей.

Примечания: SOC MedDRA — класс системы органов международного словаря нежелательных реакций, возникающих при применении лекарственных препаратов для медицинского применения; ИП — исследуемый препарат; НЯ — нежелательное явление; ПС — препарат сравнения.

Notes: AE — Adverse Event; CD–Comparison Drug; ID–Investigational Drug; SOC MedDRA — System Organ Class of Medical Dictionary for Regulatory Activities.

В таблице 8 представлена характеристика частот встречаемости различных уровней интегральной оценки на организменном уровне (общие нарушения) исследуемого препарата и препарата сравнения.

В соответствии с представленными критериями по результатам интерпретации индивидуальных показателей на организменном уровне было сделано заключение «Неопределённый результат», аналогичное по содержательной части характеристике для органоспецифических нарушений, что определяет целесообразность продолжения анализа на основе оценки групповых показателей общих нарушений.

Интерпретация групповых показателей. Для принятия решения по результатам проведённого анализа групповых показателей использовали трёхуровневую шкалу желательности Харрингтона (таблица 9), где Dg — интегральный групповой показатель. 

Заключение о вероятности развития НЯ на основе групповых показателей было сделано на основании заключений по отдельным группам исследуемого препарата (ИП) и препарата сравнения (ПС) по критериям:

— «НЯ не выявлены», если:

а) все группы — низкая вероятность развития НЯ;

б) группа ИП — низкая вероятность развития НЯ, группа ПС — возможно развитие НЯ.

— «НЯ выявлены», если:

а) все группы — высокая вероятность развития НЯ;

б) системные показатели групп ИП или ПС — высокая вероятность развития НЯ.

— «Неопределённый результат», если:

а) все группы — возможно развитие НЯ;

б) группа ПС — высокая вероятность развития НЯ, независимо от группового заключения группы ИП.

В таблице 10 представлена количественная интегральная оценка общих нарушений (организменный уровень) для групп ИП и ПС. Как медианные, так и средние групповые показатели относились к диапазону от 0,37 до 1,0, т. е. «находились в пределах референтных диапазонов», что в соответствии с представленными критериями позволило прийти к итоговому заключения по групповым показателям «Низкая вероятность развития НЯ». Необходимо отметить, что уровень медианных значений количественных характеристики НЯ в группе ИП был статистически значимо на 11 % (р=0,042) выше (более благоприятный уровень) в сравнении с группой ПС.

Полученные результаты углублённого анализа НЯ свидетельствует об отсутствии необходимости дополнительных экспертных оценок безопасности вакцины против ВГА или повторного проведения клинического исследования, что совпадает с результатами базового клинического исследования.

2. Оценка информативности и дискриминационной значимости клинико-лабораторных показателей для прогноза развития неблагоприятных реакций

Принимая во внимание, что риск развития нежелательных реакций существенно зависит от специфических особенностей субъекта исследования [13], а принципиальной особенностью разработанного метода является получение индивидуализированного количественного показателя на основе интеграции качественных параметров НЯ, представилась возможности установления лиц с повышенной индивидуальной чувствительностью к введению вакцины (осуществление прогноза развития неблагоприятных реакций). В качестве критериев для отнесения добровольца к категории повышенной индивидуальной чувствительности являлись характеристика уровня индивидуальной интегральной оценки — к ней отнесены лица с ВРН НЯ (0,37 > Di ≥ 0,20) и ВВРН НЯ (Di < 0,20) по шкале Харрингтона (группа повышенной индивидуальной чувствительности (ГПИЧ)). В другую группу (группа умеренной индивидуальной чувствительности (ГУИЧ)) вошли добровольцы с НВРН НЯ (1,00 ≥ Di ≥ 0,37), включая лиц, у которых НЯ не установлены. В качестве зависимых переменных (прогностических признаков) выступали результаты обследования добровольцев на этапе скрининга. Оценивали информативность отдельных показателей и эффективность классификации — способность дискриминировать (различать) группы с использованием комплекса показателей.

Для оценки информативности отдельных гендерно-возрастных и клинико-лабораторных показателей использовали ОМДА. В качестве критериев для оценки информативности переменных применяли статистику ЧЛУ, значение F-критерия и уровень статистической значимости показателя. Статистически значимым принимали уровень меньше или равно 0,05.

Показателем информативности совокупности дискриминантных переменных и эффективности применения дискриминантной функции для интерпретации межгрупповых различий явился процент правильно распознанных объектов. Доля правильно распознанных объектов свидетельствует о степени соответствия дискриминантной модели эмпирическим данным.

Для оценки возможности выделения лиц с различным уровнем индивидуальной чувствительности к вакцинации использовали данные количественного интегрального анализа НЯ по системам у каждого добровольца, включая лиц с отсутствием НЯ, а также соответствующие гендерно-возрастные и клинико-лабораторные данные, полученные на этапе скрининга (37 показателей).

В таблице 11 представлены клинико-лабораторные показатели добровольцев на этапе скрининга, дискриминирующие группы ГПИЧ и ГУИЧ в порядке убывания их эффективности (в порядке уменьшения F-статистики) с присвоением соответствующих ранговых мест (приведены только те показатели, у которых значение F-статистики было больше 1). 

Анализ данных таблицы 11 показал, что только 8 из 37 показателей вносили статистически значимый вклад в дискриминацию групп ГПИЧ и ГУИЧ. Большинство переменных, включая пол добровольцев, существенно не различались между анализируемыми группами. Необходимо отметить, что даже показатели со статистически значимыми уровнями F-статистики по значениям ЧЛУ были близки к 1, что свидетельствует об их низкой информативности. Полученные результаты показали, что несмотря на статистически значимый вклад, который, вероятно, связан со значительным объёмом анализируемых выборок, «клиническая значимость» (важность для разделения групп) отдельных показателей не высока.

С использованием совокупности клинических показателей были рассчитаны функции классификации и построены матрицы классификации выборок (таблица 12). 

Анализ данных, представленных в таблице 12, показал, что использование клинико-лабораторных переменных позволяет достичь достаточно высокого общего уровня дискриминации — около 79 %, однако в группе ГПИЧ доля правильной классификации составила всего 63 %. Относительно невысокий уровень правильной классификации в группе лиц, обладающих возможной повышенной чувствительностью к вакцинам для профилактики вирусного гепатита А, на наш взгляд, связан с использованием неспецифических показателей, полученных на этапе скринирования добровольцев. Принимая во внимание, что НЯ установлены по 10 системам организма, очевидна необходимость разработки алгоритмов с использование специфических показателей, позволяющих выявлять лиц с высокой индивидуальной чувствительностью по отдельным системно-органным комплексам.

Также необходимо учитывать, что полученные значения правильной классификации получены на т. н. «обучающей» выборке. При использовании «экзаменующей» выборки итоговые значения эффективности классификации с высокой вероятностью были бы значительно меньше, однако принципиальная возможность прогнозирования развития неблагоприятных отклонений в состоянии организма при вакцинации, на наш взгляд, показана.

Примечания: ГУИЧ — группа умеренной индивидуальной чувствительности; ГПИЧ — группа повышенной индивидуальной чувствительности.

Notes: GMIS — group of moderate individual sensitivity; GIIS — group of increased individual sensitivity.

Заключение / Conclusion

В ходе выполнения настоящей работы на примере вакцин для активной профилактики вирусного гепатита А апробированы все этапы количественного интегрального анализа на системно-органном и организменном уровнях. Полученные данные свидетельствовали об отсутствии необходимости дополнительной экспертной оценки или повторного проведения клинического исследования.

Из 576 НЯ, установленных в ходе клинических исследований, выделены 253 НЯ с наиболее неблагоприятными характеристиками (по одному НЯ на каждую систему организма), включая добровольцев с «высокой вероятностью развития НЯ» (8,0 % в группе ИП и 23,2 % в группе ПС) и «возможным развитием НЯ» (35,7 % в группе ИП и 39,3 % в группе ПС), которых можно отнести к категории лиц с повышенной индивидуальной чувствительностью после введения вакцин для профилактики вирусного гепатита А.

На системно-органном уровне НЯ у лиц с повышенной индивидуальной чувствительностью были связаны с общими нарушениями и реакциями в месте введения, нарушениями со стороны нервной системы, нарушениями со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани, с инфекциями и инвазиями, с желудочно-кишечными нарушениями, нарушениями со стороны дыхательной системы и с лабораторными и инструментальными данными.

В целом установленные НЯ соответствовали перечню нежелательных реакций, представленных в протоколе исследования, однако приведенная в протоколе частота встречаемости большинства из них (за исключением общих нарушений и реакций в месте введения) — нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), была ниже аналогичного показателя в настоящем исследовании, что, возможно, потребует уточнения характеристики «частота встречаемости нежелательных реакций» для вакцины против ВГА.

С использованием дискриминантного анализа проведена оценка информативности отдельных гендерно-возрастных и клинико-лабораторных показателей, полученных во время скрининга добровольцев, для разделения групп лиц с повышенной и умеренной индивидуальной чувствительностью к введению вакцин для профилактики вирусного гепатита А. Установлено, что только 8 из 37 показателей, к которым относились антропометрические характеристики, жизненно-важные показатели, данные биохимического анализа крови, вносили статистически значимый вклад в разделение анализируемых групп. Однако необходимо отметить низкую информативность представленных показателей, оцененную с использованием частной лямбды Уилкса, что свидетельствует о недостаточной специфичности признаков среди данных скринингового обследования для прогноза развития неблагоприятных отклонений в состоянии здоровья.

Общий уровень дискриминации анализируемых групп на основе данных скринингового обследования добровольцев, оцененный с использованием функции классификации, составил около 79 %. Доля правильной классификации группы лиц с повышенной индивидуальной чувствительностью к введению препарата составила 63 %, что, на наш взгляд, является достаточно приемлемым уровнем с учётом используемого набора прогностических признаков.

Проведённая апробация индивидуализированного интегрального анализа нежелательных явлений при клинических испытаниях вакцин показала перспективность его применения для выделения лиц с повышенной индивидуальной чувствительностью в ходе вакцинопрофилактики на основе исходных гендерно-возрастных, демографических и клинико-лабораторных показателей.

Выбор показателей для прогноза развития неблагоприятных отклонений в состоянии здоровья при использовании вакцин для активной профилактики вирусного гепатита А должен основываться на специфических маркерах поражения органов и систем, ранее описанных для представленной группы препаратов, с учётом частоты встречаемости нежелательных реакций, включая данные автоматизированной информационной системы «Фармаконадзор».

Для повышения эффективности прогнозирования целесообразно объединение исходных данных о нежелательных реакциях при применении вакцин со сходными органоспецифическими и системными нарушениями как в ходе клинических исследований, так и по данным автоматизированной информационной системы «Фармаконадзор», а также расширение методов математико-статистической обработки данных, включая нейросетевой анализ.