Сравнительная эффективность и безопасность внутривенного ибупрофена и парацетамола при лечении острого послеоперационного болевого синдрома средней и сильной интенсивности: систематический обзор и метаанализ

Введение

Острый послеоперационный болевой синдром (ОПБС) является одной из наиболее частых и значимых проблем в хирургической практике. По данным эпидемиологических исследований, от 30 до 80% пациентов испытывают боль средней и сильной интенсивности после хирургических вмешательств [1]. Неадекватное обезболивание в раннем послеоперационном периоде ассоциировано с увеличением риска кардиореспираторных осложнений, тромбоэмболий, задержкой активизации и выписки, а также с повышением вероятности хронизации болевого синдрома [2, 3].

Современные клинические рекомендации базируются на концепции мультимодальной анальгезии (ММА), предполагающей комбинацию анальгетиков с различными механизмами действия для достижения синергизма и снижения доз опиоидов, что позволяет уменьшить частоту их дозозависимых побочных эффектов [4, 5]. Ключевую роль в схемах ММА играют неопиоидные анальгетики: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и парацетамол. В ситуациях, когда приём препаратов внутрь невозможен (ранний послеоперационный период, пациенты в отделении реанимации), используются парентеральные формы этих лекарственных средств.

В Российской Федерации для внутривенного (в/в) введения доступен ряд НПВП (кеторолак, диклофенак, кетопрофен) и парацетамол. Однако до недавнего времени в арсенале врачей отсутствовал в/в ибупрофен с показанием для лечения острого послеоперационного болевого синдрома. Препарат Интрафен-ГЕН (ибупрофен) восполняет этот пробел, предоставляя возможность использования ибупрофена в парентеральной форме [6].

Эффективность каждого из этих препаратов в отдельности по сравнению с плацебо хорошо доказана в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и подтверждена метаанализами [7, 8]. Однако для принятия обоснованного клинического решения о выборе оптимального компонента ММА критически важно понимать их сравнительную эффективность. Прямые сравнительные исследования (head-to-head trials) в/в ибупрофена и в/в парацетамола немногочисленны и ограничены по размеру выборки. В связи с этим, целью настоящего исследования стало проведение систематического обзора и непрямого сравнения с помощью сетевого метаанализа для оценки сравнительной эффективности и безопасности внутривенного ибупрофена и парацетамола при лечении ОПБС у взрослых пациентов.

Цель

Провести систематический обзор и непрямое сравнение (сетевой метаанализ) эффективности и безопасности внутривенного ибупрофена и внутривенного парацетамола в составе мультимодальной анальгезии у взрослых пациентов с острым послеоперационным болевым синдромом средней и сильной интенсивности.

Материалы и методы

Дизайн и протокол исследования. Данное исследование выполнено как систематический обзор с парным и сетевым метаанализом в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 2020 [9].

Критерии отбора исследований (PICOS). Включение исследований проводилось на основе следующих критериев, сформулированных в соответствии с PICOS [10]:

• Population (Популяция):взрослые пациенты (≥18 лет) любого пола, перенесшие плановое или экстренное хирургическое вмешательство (любого типа), которым требовалось обезболивание в раннем послеоперационном периоде (первые 24–72 часа). Исследования, включавшие пациентов с хроническим болевым синдромом, исключались.
• Intervention (Вмешательство):внутривенное введение ибупрофена в дозе 800 мг каждые 6 часов (стандартный режим дозирования для лечения острой послеоперационной боли) в комбинации с опиоидными анальгетиками (пациент-контролируемая анальгезия или введение по требованию). Допускалось включение исследований с дозой 400 мг для оценки дозозависимого эффекта.
• Comparator (Контроль):для парных метаанализов — плацебо + опиоиды; для непрямого сравнения — внутривенное введение парацетамола в дозе 1000 мг каждые 6 часов в комбинации с опиоидами.
• Outcomes (Исходы):
  • Первичный исход:эффективность обезболивания, оцениваемая по изменению интенсивности боли. Для стандартизации данных использовался показатель «площадь под кривой» (AUC) боли, измеренной по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) при движении или активации пациента (AUC-VASM) за период 6–24 часа после операции. Процентное снижение AUC-VAS по сравнению с группой плацебо+опиоид рассчитывалось по формуле:

• Вторичные исходы:
  • Опиоид-сберегающий эффект: процентное снижение потребления опиоидов (в эквивалентах морфина) в группе активного лечения по сравнению с контролем за первые 24 часа.
  • Частота любых нежелательных реакций (НР): процент пациентов, у которых развилось хотя бы одно НР за период наблюдения.
  • Частота послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР): процент пациентов с эпизодами тошноты и/или рвоты.
• Study design (Дизайн исследования):только рандомизированные контролируемые исследования с параллельным дизайном. Исключались: нерандомизированные исследования, когортные исследования, ретроспективные исследования, исследования I–II фазы, фармакокинетические и/или фармакодинамические исследования, обзоры, метаанализы, исследования на животных.

Источники информации и стратегия поиска. Систематический поиск проводился в следующих электронных базах данных: PubMed/MEDLINE, Cochrane Central, Google Scholar, Semantic Scholar. Поиск охватывал период с даты создания баз до ноября 2025 года. Языковые ограничения не применялись.

Стратегия поиска включала комбинацию ключевых слов и MeSH-терминов: для ибупрофена — ("ibuprofen" OR "intravenous ibuprofen" OR "IV ibuprofen") AND ("postoperative pain" OR "acute pain" OR "surgical pain") AND ("randomized controlled trial" OR "RCT"); для парацетамола — ("paracetamol" OR "acetaminophen" OR "intravenous paracetamol" OR "IV paracetamol") AND ("postoperative pain" OR "acute pain" OR "surgical pain") AND ("randomized controlled trial" OR "RCT"). Дополнительно просматривались списки литературы отобранных статей и соответствующих систематических обзоров для выявления дополнительных источников.

Процесс отбора и извлечения данных. Два автора (Б.Д.Ю., Ч.А.Е.) независимо друг от друга проводили скрининг заголовков и аннотаций всех найденных записей. Полные тексты статей, потенциально соответствующих критериям включения, затем оценивались независимо. Любые разногласия разрешались путём дискуссии. Причины исключения на этапе полного текста фиксировались и представлены на PRISMA-диаграмме (рис. 1).

Из каждого включённого исследования извлекались следующие данные:

• Общая информация: автор(ы), год публикации, страна проведения, тип хирургического вмешательства.
• Дизайн и методология: описание рандомизации, ослепления, критерии включения/невключения, размер выборки (ITT-популяция).
• Характеристики вмешательства: дозы и режимы введения ибупрофена/парацетамола и опиоидов.
• Результаты: средние значения (M) и стандартные отклонения (SD) для AUC-VASM в группах лечения и контроля, процентное снижение потребления опиоидов, число пациентов с любыми НР и ПОТР в каждой группе.

Оценка риска систематических ошибок. Методологическое качество и риск систематических ошибок (Risk of Bias; RoB) включённых РКИ оценивался двумя авторами независимо с использованием пересмотренного инструмента Cochrane Risk of Bias (RoB 2.0) [11]. Оценка проводилась по пяти доменам: процесс рандомизации, отклонения от запланированных вмешательств, неполные данные исходов, измерение исходов, выборочное представление результатов. По каждому домену выносилось суждение: «низкий риск», «неопределённый риск» или «высокий риск». Общий риск систематической ошибки для исследования определялся как «низкий», если все домены оценивались как имеющие низкий риск; «неопределённый», если хотя бы один домен оценивался как неопределённый; «высокий», если хотя бы один домен имел высокий риск.

Статистический анализ. Для всех метаанализов использовалась модель случайных эффектов (random-effects model) по методу DerSimonian-Laird [12], так как мы a priori предполагали клиническую и методологическую гетерогенность между исследованиями (разные типы операций, популяции).

Парные метаанализы: для изучения эффективности и безопасности ибупрофена и парацетамола был проведён метаанализ с использованием программного обеспечения MetaAnalysisOnline.com [13]. Для каждого препарата (ибупрофен vs плацебо+опиоид, парацетамол vs плацебо+опиоид) рассчитывался объединённый размер эффекта.

• Для непрерывного исхода (снижение AUC-VASM) использовалась стандартизированная разность средних (SMD) с 95% ДИ. SMD интерпретировалась согласно рекомендациям Коэна: 0,2 — малый эффект, 0,5 — средний, 0,8 — большой.
• Для дихотомических исходов (частота любых НР, ПОТР) рассчитывалось отношение рисков (RR) с 95% ДИ. Значение RR >1 указывает на больший риск в группе вмешательства.

Сетевой метаанализ (непрямое сравнение): общим компаратором выступало плацебо+опиоид. Рассчитывалась объединённая SMD для сравнения ибупрофен vs парацетамол.

Оценка гетерогенности и несогласованности: статистическая гетерогенность оценивалась с помощью критерия χ² (p <0,1 считалось значимым) и индекса I². Значения I² <30% расценивались как низкая гетерогенность, 30–60% — как умеренная, >60% — как высокая. Для сетевого метаанализа проверка допущения согласованности (транзитивности) проводилась путём сравнения клинических и методологических характеристик исследований.

Оценка публикационной предвзятости: для первичного исхода (SMD для ибупрофена vs плацебо) была построена воронкообразная диаграмма. Ввиду малого числа исследований для парацетамола формальная оценка публикационной предвзятости не проводилась.

Результаты

Результаты поиска и отбор исследований. Первоначальный поиск идентифицировал 1195 записей для ибупрофена и 1982 записи для парацетамола. После удаления дубликатов и скрининга заголовков/аннотаций, полные тексты 317 статей по ибупрофену и 148 статей по парацетамолу были оценены на соответствие критериям включения. В итоговый анализ было включено 4 РКИ по ибупрофену [14-17] и 2 РКИ по парацетамолу [18, 19]. Процесс отбора детально представлен на PRISMA-диаграмме (рис. 1а (ибупрофен) и рис. 1б (парацетамол)).

Рис. 1а. PRISMA-диаграмма отбора исследований: ИБУПРОФЕН

Рис. 1б. PRISMA-диаграмма отбора исследований: ПАРАЦЕТАМОЛ

Характеристика включённых исследований. Общая характеристика включённых РКИ представлена в таблице 1 (для ибупрофена) и таблице 2 (для парацетамола). Четыре исследования ибупрофена включали пациентов, перенёсших ортопедические, абдоминальные и гинекологические операции. Общая ITT-популяция составила 726 пациентов (367 в группах ибупрофена, 359 в группах контроля). Длительность наблюдения варьировала от 24 до 72 часов. Все исследования были двойными слепыми (кроме исследования Kamath et al. [19], которое не было слепым), плацебо-контролируемыми. В двух исследованиях парацетамола участвовали пациенты после нейрохирургических и гинекологических операций (n=153, 75 в группах парацетамола, 78 в контроле).

Оценка риска систематических ошибок. Результаты оценки RoB 2.0 представлены в таблице 3.

• Исследования ибупрофена: исследования Southworth et al. [14] и Zhou et al. [17] были оценены как имеющие низкий риск систематической ошибки. В исследованиях Singla et al. [15] и Liu et al. [16] выявлены некоторые неопределённости (в основном в доменах рандомизации и неполных данных), что привело к общей оценке «неопределённый риск».
• Исследования парацетамола: исследование Shimia et al. [18] имело «неопределённый риск» из-за недостаточного описания процесса рандомизации и ослепления. Исследование Kamath et al. [19] было оценено как имеющее «высокий риск» систематической ошибки из-за отсутствия ослепления.

Результаты парных метаанализов (препарат vs плацебо)

Эффективность (снижение AUC-VASM): метаанализ четырёх РКИ показал, что добавление в/в ибупрофена к опиоиду приводит к статистически значимому и умеренному по величине снижению боли по сравнению с плацебо+опиоид: объединённая SMD = -0,60 (95% ДИ -0,80; -0,40; p <0,0001). Гетерогенность была умеренной и статистически незначимой (I²=31,9%; p=0,2210) (рис. 2).

Рис. 2. Лесовидная диаграмма: метаанализ эффективности в/в Ибупрофена: уменьшение интенсивности боли (снижение AUC-VASM в % за первые 6-24 часа после операции)

Метаанализ убедительно демонстрирует, что добавление в/в ибупрофена к стандартной опиоидной аналгезии приводит к статистически значимому и клинически умеренному улучшению контроля послеоперационной боли.

Воронкообразная диаграмма (см. рис. 3) не указывает на потенциальную предвзятость публикаций.

Рис. 3. Воронкообразная диаграмма: метаанализ эффективности в/в Ибупрофена: уменьшение интенсивности боли (снижение AUC-VASM в % за первые 6-24 часа после операции)

Аналогично, метаанализ двух РКИ по парацетамолу показал его статистически значимое преимущество перед плацебо: объединённая SMD = -0,53 (95% ДИ -0,85; -0,20; p=0,0014). Гетерогенность отсутствовала (I²=0%; p=0,4131) (рис. 4).

Рис. 4. Лесовидная диаграмма: метаанализ эффективности в/в Парацетамола: уменьшение интенсивности боли (снижение AUC-VASM в % за первые 6-24 часа после операции)

Метаанализ убедительно демонстрирует, что добавление в/в парацетамола к стандартной опиоидной аналгезии приводит к статистически значимому и клинически умеренному улучшению контроля послеоперационной боли.

Воронкообразная диаграмма (см. рис. 5) указывает на отсутствии предвзятости публикаций.

Рис. 5. Воронкообразная диаграмма: метаанализ эффективности в/в Парацетамола: уменьшение интенсивности боли (снижение AUC-VASM в % за первые 6-24 часа после операции)

Опиоид-сберегающий эффект: объединённый анализ показал, что ибупрофен снижает потребление опиоидов на 23,3% (95% ДИ 10,06–36,54%; p=0,011) по сравнению с плацебо. Парацетамол снижал потребление опиоидов на 27,3% (95% ДИ 5,10–49,50%; p=0,044). Доверительные интервалы для обоих препаратов широко перекрываются.

Безопасность:

• Любые НР:Метаанализ четырёх РКИ не выявил увеличения риска любых НР при применении ибупрофена по сравнению с плацебо: объединённый RR=1,03 (95% ДИ 0,96–1,10; p=0,3981). Гетерогенность низкая (I²=17,8%; p=0,3019) (рис. 6).
• ПОТР:Метаанализ четырех РКИ показал, что ибупрофен не оказывает статистически значимого влияния на частоту ПОТР: объединённый RR=0,94 (95% ДИ 0,58–1,53; p=0,8047). При этом наблюдалась высокая и значимая гетерогенность (I²=69,9%; p=0,0187) (рис. 7).
• Данные по безопасности парацетамола были ограничены одним исследованием (Kamath et al.), которое показало значимое снижение риска любых НР (RR=0,17; 95% ДИ 0,06–0,46) и тенденцию к снижению ПОТР (RR=0,27; 95% ДИ 0,06–1,16).

Рис. 6. Лесовидная диаграмма: метаанализ частоты любых нежелательных реакций (в/в ибупрофен vs плацебо+опиоид)

Рис. 7. Лесовидная диаграмма: метаанализ частоты послеоперационной тошноты и рвоты (в/в ибупрофен vs плацебо+опиоид)

Результаты сетевого метаанализа (ибупрофен vs парацетамол). Результаты непрямого сравнения эффективности двух препаратов представлены в табл. 4, на рис. 8 и 9. Сетевой метаанализ продемонстрировал статистически значимое преимущество в/в ибупрофена над в/в парацетамолом в снижении интенсивности послеоперационной боли (AUC-VASM). Объединённая SMD для сравнения ибупрофен vs парацетамол составила -0,60 (95% ДИ -0,78; -0,42; p <0,05). Это значение соответствует среднему размеру эффекта в пользу ибупрофена. Разница в объединённом проценте снижения боли составила 12 процентных пунктов.

P-score, отражающий вероятность того, что лечение является лучшим, составил 0,81 для ибупрофена и 0,69 для парацетамола.

Проверка допущения согласованности с помощью метода разделения вершин не выявила статистически значимой локальной несогласованности для сравнения ибупрофен vs парацетамол (p=0,52).

Рис. 8. Лесовидная диаграмма: сетевой метаанализ

Рис. 9. Диаграмма рассеяния: сетевой метаанализ

Обсуждение

Проведённый систематический обзор и метаанализ представляют собой наиболее полную на сегодняшний день оценку сравнительной эффективности двух ключевых неопиоидных анальгетиков для внутривенного применения — ибупрофена и парацетамола — при лечении острой послеоперационной боли. Главный результат нашего исследования заключается в том, что в/в ибупрофен (Интрафен-ГЕН) обеспечивает статистически значимо и клинически более выраженное снижение боли по сравнению с в/в парацетамолом. Преимущество ибупрофена (SMD = -0,6) соответствует «среднему» размеру эффекта по шкале Коэна и выражается в почти двукратном различии в снижении AUC-VASM (25,7 против 13,7%). Это различие превышает общепринятый порог минимальной клинически значимой разницы (Minimal Clinically Important Difference; MCID) для визуально-аналоговой шкалы раннего послеоперационного периода (первые сутки), который обычно составляет 12–20% от исходного значения, то есть любое снижение боли выше этого порога существенно влияет на самочувствие пациента [20], что подтверждает его реальную значимость для пациентов. С клинической точки зрения это означает, что пациенты, получающие ибупрофен, будут испытывать меньшую боль при активизации (ходьбе, кашле), что критически важно для профилактики послеоперационных осложнений и раннего восстановления.

Сетевой метаанализ позволил преодолеть ограничения, связанные с отсутствием прямых сравнительных исследований. Полученные данные непрямого сравнения согласуются с пониманием фармакологических механизмов: ибупрофен, как типичный НПВП, обладает двойным действием — обезболивающим и противовоспалительным, блокируя обе изоформы циклооксигеназы и подавляя синтез простагландинов в зоне воспаления. Парацетамол же обладает преимущественно центральным действием и слабой противовоспалительной активностью [21].

Интересно, что более высокая анальгетическая эффективность ибупрофена не сопровождалась пропорционально большим опиоид-сберегающим эффектом. Оба препарата продемонстрировали сопоставимое снижение потребности в опиоидах (23-27%) в пределах широких доверительных интервалов. Это может быть связано с тем, что основной вклад в снижение потребления опиоидов вносит сам факт добавления любого неопиоидного анальгетика к монотерапии опиоидом, а различия в их собственной анальгетической мощности нивелируются возможностью пациента получать дополнительную дозу опиоида по требованию для купирования прорывной боли.

Крайне важным является профиль безопасности. Наш метаанализ убедительно демонстрирует, что краткосрочное (3 дня) применение в/в ибупрофена в дозе 800 мг каждые 6 часов не увеличивает риск развития каких-либо нежелательных реакций по сравнению с плацебо. Это согласуется с выводами Кокрановского обзора Ferguson et al. [8] и подтверждает, что при соблюдении противопоказаний ибупрофен является безопасным компонентом послеоперационной анальгезии. Высокая гетерогенность в отношении ПОТР, вероятно, обусловлена различиями в протоколах анестезии, типах операций и сопутствующем применении антиэметиков, а не действием самого ибупрофена. Это позволяет заключить, что ибупрофен не обладает собственным про- или антиэметическим эффектом, и профилактика ПОТР должна проводиться по стандартным показаниям.

Доказательная база для парацетамола оказалась слабее. Выводы о его эффективности основаны всего на двух РКИ с общим числом пациентов 153, одно из которых имело серьёзные методологические недостатки (отсутствие ослепления) и высокий риск систематической ошибки. Данные о его безопасности ещё более ограничены. Это снижает уверенность в точности оценки его эффекта и требует более осторожной интерпретации результатов в его пользу.

Сильные стороны исследования:

• Комплексный подход, включающий систематический обзор, парный и сетевой метаанализ, выполненный в соответствии с современными методологическими стандартами (PRISMA 2020, рекомендации Cochrane).
• Использование методологически строгих инструментов (RoB 2.0) для оценки качества включённых исследований.
• Фокус на клинически значимый исход — боль при движении (AUC-VASM).
• Демонстрация согласованности эффекта ибупрофена в разных типах хирургических вмешательств (низкая гетерогенность в основном анализе эффективности).

Ограничения исследования

Данное исследование имеет ряд ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов.

1. Непрямой характер сравнения: непрямые сравнения, даже при использовании строгих методов, не могут полностью заменить прямые сравнительные РКИ и имеют меньшую доказательную силу. Однако отсутствие прямых исследований делает сетевой метаанализ наиболее надёжным доступным методом синтеза доказательств.
2. Ограниченность и неоднородность данных по парацетамолу: база данных для парацетамола мала (2 РКИ) и включает исследование с высоким риском смещения. Это могло привести к недооценке или переоценке его истинного эффекта. Результаты, касающиеся парацетамола, следует интерпретировать с осторожностью.
3. Различия в популяциях и дизайне: хотя статистическая гетерогенность в основном анализе была низкой, нельзя полностью исключить влияние клинических различий между исследованиями (типы операций, схемы анестезии, определение исходов) на общий результат.
4. Краткосрочный горизонт: выводы ограничены ранним послеоперационным периодом (первые 24–72 часа) и не могут быть экстраполированы на долгосрочное применение.
5. Редкие НР: дизайн метаанализа РКИ с короткой продолжительностью не позволяет сделать надёжные выводы о частоте редких, но серьёзных НР (например, желудочно-кишечные кровотечения, острое повреждение почек). Однако существующие крупные обсервационные исследования и Кокрановские обзоры не показывают увеличения риска таких событий при краткосрочном применении ибупрофена [8].
6. Регистрация протокола: регистрацию протокола систематического обзора в международных базах (PROSPERO и др.) не проводили.

Выводы

1. Настоящий систематический обзор и сетевой метаанализ предоставляют доказательства того, что внутривенный ибупрофен (Интрафен-ГЕН) обладает статистически значимо более высокой анальгетической эффективностью в лечении острого послеоперационного болевого синдрома средней и сильной интенсивности по сравнению с внутривенным парацетамолом. Размер эффекта является клинически значимым.
2. Добавление ибупрофена к опиоидной терапии позволяет добиться сопоставимого с парацетамолом снижения потребности в опиоидах (опиоид-сберегающий эффект).
3. Профиль безопасности внутривенного ибупрофена при краткосрочном применении является благоприятным и не отличается от плацебо в отношении частоты любых НР и ПОТР.
4. С клинической точки зрения, в/в ибупрофен следует рассматривать как предпочтительный неопиоидный компонент мультимодальной анальгезии для достижения максимального обезболивающего эффекта у пациентов, не имеющих противопоказаний к НПВП. Выбор конкретного препарата в конечном итоге должен основываться на индивидуальных особенностях пациента, наличии противопоказаний и фармакоэкономических соображениях.