Современные проблемы off-label применения лекарственных средств и пути их решения

Актуальность / Relevance

Off-label назначение лекарственных средств (ЛС) — это практика использования ЛС, в дозах, путях введения или целях, которые не были одобрены регулирующими органами. Поскольку используемое таким образом лекарство не было достаточно изучено медицинским работникам приходится сопоставлять потенциальную пользу с потенциальным риском при отсутствии достаточной доказательной базы, что в конечном счёте может привести к противоречивости подходов в лечении, помешать усилиям по разработке стандартов и рекомендаций по уходу за пациентами и ограничению доступа к ЛС пациентов, которые действительно нуждаются в их on-label применении. Более того, off-label использование может иметь юридические последствия и подвергать назначающих лиц потенциальной юридической ответственности [1].

Off-label назначение ЛС затрагивает различные возрастные группы и нозологии и чаще всего встречается в педиатрии, онкологии, гематологии и психиатрии, при лечении критических состояний, также в группу риска входят беременные женщины и лица с орфанными заболеваниями [2]. Такое применение ЛС связано с повышенным риском неблагоприятных лекарственных реакций [3]. При принятии решения о целесообразности off-label назначения ЛС крайне важно учитывать все доступные научные данные, как свидетельствующие в пользу, так и против данной практики [4].

Применение ЛС off-label не запрещено законодательно и является потенциально полезным при необходимости лечения заболеваний, в отношении которых off-label назначение ЛС является единственной доступной опцией [5]. Например, пандемия COVID-19 стала беспрецедентным опытом, подчеркнувшим необходимость развития и утверждения рекомендаций по off-label применению ЛС [6]. Так во время пандемии возросшее потребление гидроксихлорохина, использовавшегося вне показаний, привело к ограничению доступу к нему пациентов с системной красной волчанкой, в отношении которых его применяют on-label [1].

Off-label подход встречается в90 % назначений ЛС у детей. Эта тенденция вызывает серьёзную озабоченность в связи с потенциальным воздействием «вредных» для детей вспомогательных веществ [7][8]. Несмотря на многочисленные инициативы по пропаганде рационального использования ЛС у детей, распространённость таких назначений остаётся высокой [9].

В работе Balan S. et al. (2017 г.) авторы сформулировали основные причины, не связанные с нормативно-правовым регулированием, которые приводят к off-label назначению ЛС детям [10]. Одна из таких причин — ограниченное количество клинических исследований с участием детей, что приводит к отсутствию научных доказательств безопасности и эффективности лекарств, применение которых может быть потенциально полезно и обосновано в педиатрической практике. Вторая причина — в стремление оправдать предполагаемые ожидания пациентов, их родителей или опекунов врачи прибегают к чрезмерному или off-label применению ЛС, основанному только на личном клиническом опыте. Более того неэтичное агрессивное продвижение ЛС со стороны фармацевтических компаний также может способствовать off-label назначению. Родители в свою очередь согласны на off-label терапию из-за недостатка знаний о назначении лекарств, отчаяние и стремление справиться с болезнью своего ребёнка [10]. Этические и правовые аспекты, связанные с off-label применением ЛС в педиатрии, включая предостережения относительно использования с целью профилактики вакцин против COVID-19, подчёркивают сложный характер этой проблемы, особенно в условиях потенциальной нехватки ресурсов, к которой привела пандемия новой коронавирусной инфекции [11]. В своей работе Lanphier E. и Fyfe S. (2021 г.) выразили своё беспокойство в отношении потенциального влияния off-label применения вакцин в условиях пандемии на общественное здоровье и равенство в отношении доступа к вакцинам, авторы предполагают, что, хотя off-label вакцинация может повысить коллективный иммунитет, она может лишить доступа к вакцинации более приоритетных групп среди экономически менее благополучного населения [11]. В целях повышения безопасности и эффективности ЛС в педиатрии Всемирная организация здравоохранения приняла ряд резолюций, подчёркивающих глобальную важность этой проблемы [12].

В одном из ретроспективных исследований, группа исследователей изучила структуру назначений ЛС детям в отделении интенсивной терапии в госпитале, оказывающем высокоспециализированную медицинскую помощь. Авторы выявили, что 74,2 % пациентов получали хотя бы одно ЛС off-label, при этом в структуре всех назначений off-label составили 23,8 %. Самой уязвимой группой оказались дети в возрасте младше 2 лет, на них приходится наибольшее число назначений off-label, самыми частыми ЛС былидопамин, пантопразол, витамин К1, фуросемид, диазепам и каптоприл [13].

В другом исследовании Goedel dos Santos L. et al. (2023 г.), авторы выявили, что off-label терапия составляет 50,7 % назначений в отделении интенсивной терапии новорождённых, особенно среди пациентов с низкой массой тела и оценкой по шкале Апгар от 6 до 8 баллов. Самыми часто назначаемыми off-label ЛС были ампициллин, гентамицин и фентанил [14].

Off-label использование ЛС так же широко распространено среди взрослых пациентов в онкологии. Часто назначаемыми off-label ЛС в данной популяции были карбоплатин, доксорубицин, фторурацил, паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, гемцитабин и оксалиплатин [15][16].

Off-label использование ЛС в отделениях интенсивной терапии для взрослых — сложная и распространённая проблема, которая повышает частоту развития нежелательных лекарственных реакций, так как не ограничивается конкретными классами, а охватывает широкий спектр ЛС, включая противомикробные, седативные и сердечно-сосудистые [17–20].

Среди ЛС, используемых off-label в психиатрии лидируют анксиолитики и антидепрессанты: циталопрам и тразодон в качестве монотерапии маниакально-депрессивного психоза, бессонницы и тревоги, соответственно [21–24]. Антипсихотические ЛС часто назначаются для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, несмотря на повышенный риск неблагоприятных событий [23][24].

Внедрение научно обоснованного подхода к off-label назначению ЛС путём создания большего количества качественных данных по профилю безопасности и эффективности ЛС, может потенцировать их разумное потребление [25–27].

Для решения этой задачи Международное общество фармокоэпидемиологии (англ. International Society for Pharmacoepidemiology; ISPE) разработало новые общие рекомендации по off-label назначению лекарств в клинической практике, подчёркивая важность доказательной медицины и способствуя прозрачности коммуникации между медицинскими работниками и пациентами [28].

Цель / Objective

Цель работы — изучить и представить основные тенденции по оптимизации принятия решений об off-label назначении ЛС на основе рекомендаций Международного общества фармокоэпидемиологии (англ. International Society for Pharmacoepidemiology; ISPE) (2023 г.).

Результаты / Results

В мае 2023 г. в журнале “Pharmacoepidemiology and Drug Safety” были опубликованы результаты обзора существующих рекомендаций по off-label назначению лекарственных средств, проведённого Международным обществом фармокоэпидемиологии (ISPE)и представлен консенсус по рекомендациям данного общества.

Новые рекомендации были основаны на концепциях и темах, синтезированных из существующих руководств, выявленных в процессе выработки консенсуса с помощью модифицированного процесса Дельфи (см. рис).

Как видно на рисунке, в рекомендациях подчёркивается необходимость всестороннего и постоянного мониторинга off-label назначений, включая надлежащее документирование и информирование потребителей ЛС о неблагоприятных событиях. Придерживаясь этих рекомендаций, медицинские работники смогут ориентироваться в сложном ландшафте off-label назначений ЛС, что повысит уровень осведомлённости и ответственности, снизит потенциальный вред и улучшит качество оказания медицинской помощи.

Авторы данного консенсуса выделили следующие рекомендации:

1. Поиск убедительных научных доказательств.Для повышения эффективности принятия решений об off-label назначении ЛС рекомендуется систематическая оценка наилучших имеющихся научных данных, включая данные реальной клинической практики (ДРКП). Это предполагает тщательную оценку клинической эффективности и безопасности ЛС, общих преимуществ и рисков для конкретных групп пациентов и условий оказания медицинской помощи.
2. Использование экспертных знаний при оценке и обобщении доказательств.Авторами подчёркивается критическая необходимость наличия соответствующего опыта для обоснования суждений о типах доказательств, их клинической значимости и применимости. Это включает в себя методологический опыт (например, использование подходов доказательной медицины и эпидемиологии), клинический и терапевтический опыт (например, оказание помощи конкретными группами пациентов, в педиатрии, гериатрии, онкологии), а также мнение пациентов и лиц, осуществляющих уход.
3. Строгая последовательность в формулировании рекомендаций.Оптимальное принятие терапевтических решений требует соблюдения строгой последовательности в получении важных клинических заключений. Ключевые элементы этой последовательности включают установление минимальных требований к предъявляемым доказательствам для соответствующего off-label применения ЛС, обоснование любого off-label применения ЛС с ограниченной доказательностью на основе предварительно отобранных критериев, соотношение клинических потребностей и рисков off-label терапии, а также признание необходимости совместного принятия решений с пациентами и лицами, осуществляющими уход за пациентом.
4. Согласование использования лекарств off-labelс исследованиями. Авторы рекомендуют своевременно проводить как интервенционные, так и наблюдательные исследования ЛС, руководствуясь выявленными пробелами в знаниях и рисками, связанными с off-label терапией. Документ также выступает за рутинную координацию новых или существующих случаев off-label применения лекарств с проспективной оценкой результатов, для получения доказательств на основе ДРКП.
5. Укрепление сотрудничества между регулирующими органами, исследователями, лицами, принимающими клинические решения, и фармацевтической промышленностью.Сотрудничество между заинтересованными сторонами будет способствовать обеспечению строгой последовательности и проактивного контроля за off-label применением ЛС, не препятствуя развитию исследований в этой области, что приведёт к более научно обоснованному использованию ЛС.

Обсуждение / Discussion

Несмотря на растущий интерес медицинского сообщества, единого руководства off-labelприменения ЛС в настоящее время не разработано, что привело к значительному многообразию off-labeldruguseв практике различных систем здравоохранения.

Для решения этих проблем крайне важно сотрудничество между медицинскими организациями и регулирующими органами при разработке стандартизированных протоколов, чётких и научно обоснованных рекомендаций. Кроме того, необходимо предпринять усилия по совершенствованию систем пострегистрационного наблюдения и фармаконадзора для выявления любых потенциальных рисков и оценки реальной эффективность off-labelприменения ЛС. Особое значение обретают данные реальной клинической практики (ДРКП), которые отражают реальный опыт применения ЛС у пациентов и включают данные электронных медицинских карт, данных о медицинских претензиях в страховых компаниях и реестров пациентов [29]. Использование ДРКП в процессах принятия решений, особенно при off-labelприменения ЛС, привлекло внимание благодаря своему потенциалу, позволяющему получить представление об эффективности и безопасности лечения в реальных клинических условиях [28]. Например, именно на основании ДРКП было доказано отрицательное влияние на исход off-labelприменения прямых пероральных антикоагулянтов среди пациентов с фибрилляцией предсердий [30][31]. ДРКП также помогли выявить предикторы увеличения количества off-label назначений, такие как характеристики конкретного ЛС и клинико-демографические данные пациента [32][33]. ДРКП могут использоваться для мониторинга эффективности мероприятий, направленных на сокращение количества off-label назначений, например, внедрение в электронные медицинские карты набор вопросов, что подчёркивает важность пострегистрационных наблюдательных исследований в дополнение к данным, полученным исключительно в ходе клинических исследований [34].

Однако существуют проблемы с определением критериев качества, которым должны соответствовать ДРКП, чтобы быть приемлемыми для принятия решений в рамках нормативно-правового регулирования или рутинной поддержки принятия клинических решений [29]. Несмотря на эти проблемы, существуют рекомендации по поддержке создания, анализа и интерпретации ДРКП для принятия решений различными группами заинтересованных сторон [35][36]. В том числе трансляция ДРКП за пределы страны, где они были получены, может быть рассмотрена как потенциальная стратегия, открывающая двери к источникам высококачественных данных и снижающая методологические проблемы при использовании локальных ДРКП [37][38].

В конечном счёте, при согласованных усилиях различных заинтересованных сторон можно создать систему, позволяющую ответственно и этично использовать ЛС off-label, особенно в уязвимых популяциях пациентов. Другим важным подходом может быть создание или усиление государственных мер стимулирования фармацевтических компаний к регистрации новых показаний или ранее незарегистрированных путей введения для существующих ЛС; возможность дополнительной патентной защиты продукта на рынке в течение определённого срока, в случаях, когда появляются новые показания для уже зарегистрированных ЛС.

Выводы / Conclusions

Применение ЛС off-label часто является неизбежной практикой. Медицинские учреждения, регуляторные органы, медицинские работники, учёные и другие заинтересованные стороны должны работать вместе и проявлять заинтересованность в реализации обсуждаемых инициатив.

Рассмотренный Консенсус Международного общества фармокоэпидемиологии (ISPE)подчёркивает важность исследований реальной клинической практики как перспективного направления получения ценных сведений об условиях и последствиях применение ЛС off-label, что необходимо для обоснования принятия клинических решений, разработки политики и нормативного надзора в этой области.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов.

Автор декларирует отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Радаева К. С. — подготовка и редактирование текста, оформление статьи; Мишинова С. А. — редактирование, оформление статьи, критический пересмотр рукописи и утверждение окончательного варианта статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests.

The author declares no conflict of interest.

Participation of authors. All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Radaeva KS — text writing and editing; article design; Mishinova SA — editing; article design, critical revision of the manuscript, and approval of the final version of the article.