Предпосылки и ограничения применения пероральных антикоагулянтов у беременных в реальной клинической практике

Введение / Introduction

Беременность представляет собой тромбофилическое состояние, и использование антикоагулянтов у женщин с факторами риска тромботических осложнений востребовано не редко. В европейских исследованиях, посвящённых динамике использования антикоагулянтов во время беременности, при анализе более миллиона беременностей, выяснили, что частота назначения антикоагулянтов со временем возрастала с 0,7 до 0,9 % (с 2013 по 2019 гг.) с преобладанием более 99 % низкомолекулярных гепаринов, назначения антиагрегантов увеличились ещё более значительно — с 0,7 до 4,8 % [1]. В Российской Федерации женщинам с факторами риска венозных тромбоэмболий (ВТЭ) рекомендовано назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ), в исключительных случаях (при снижении скорости клубочковой фильтрации) — нефракционированных гепаринов [2], что создаёт условия для преимущественного использования именно этой группы в реальной клинической практике. Среди пероральных антикоагулянтов (ПОАК) клиническими рекомендациями, утверждёнными Минздравом России, допускается применение только варфарина в исключительных случаях женщинам с механическими клапанами сердца из-за высокого риска тромбоза даже при терапии НМГ. При этом рекомендовано изменение терапии с варфарина на НМГ с 6 по 12 неделю, затем возврат к терапии варфарином до 29 недель, после чего очередной переход на НМГ до родоразрешения в связи с высокими рисками кровотечений в родах на фоне терапии варфарином. Новые пероральные антикоагулянты не рекомендованы в связи с их недостаточной изученностью, но не в связи с наличием указаний на тератогенность или другие риски для плода.

В настоящей статье мы представляем анализ существующих данных, которые демонстрируют возможности и ограничения применения ПОАК во время беременности.

Материалы и методы / Materials and methods

Произведён литературный поиск в базах данных PubMed, Cyberleninka и eLIBRARY по ключевым словам «Pregnancy» AND “Rivaroxaban” OR “Dabigatran” OR “Apixaban” OR “Edoxaban” OR “Warfarin”. Проанализированы инструкции по применению указанных антикоагулянтов в части описания возможностей использования при беременности на основании информации, представленной в Государственном реестре лекарственных средств (grls.rosminzdrav.ru). В целях определения текущих объёмов использования пероральных антикоагулянтов использована база данных «Альфа ресерч и маркетинг» по объёмам продаж пероральных антикоагулянтов за 2021–2024 гг. Данные переведены в количество средних суточных доз на 1000 населения в день. Для определения численности населения использованы данные Росстата за каждый год. Из анализа исключён ривароксабан в суспензии и в дозировке 2,5 мг, имеющих особые клинические области применения, отличающиеся от профилактики тромбоэмболических осложнений у молодых людей. Средняя суточная доза для ривароксабана была определена как 1 таблетка независимо от дозировки, апиксабана и дабигатрана — 2 таблетки независимо от дозировки, варфарина — в 3 таблетки по 2,5 мг в соответствии со средней суточной дозой, определённой ассоциированным центром ВОЗ по методологии статистики в области потребления лекарств (https://atcddd.fhi.no/).

Результаты / Results

Информация производителей о возможностях применения ПОАК во время беременности. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы следующие новые ПОАК: ингибиторы фактора X ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и прямой ингибитор тромбина дабигатран.

В юридическом поле оказания медицинской помощи населению первой предпосылкой, определяющей особенности применения лекарственных препаратов в реальной клинической практике является инструкция по применению.

В профессиональной среде обсуждается проблема формулировок в официальных инструкциях по применению лекарств, разночтения в которых могут оказывать влияние на практику применения, в частности, новых ПОАК [3]. Анализ официальных инструкций по применению новых ПОАК продемонстрировал некоторые различия в формулировках относительно возможностей их практического использования.

В отношении большинства новых ПОАК беременность отнесена к противопоказаниям, однако для апиксабана присутствует оговорка, указывающая на отсутствие данных как причину для противопоказания, а некоторые производители дабигатрана вовсе не перечисляют беременность среди противопоказаний. Все производители ривароксабана указывают на необходимость соблюдения мер контрацепции женщинам репродуктивного возраста, принимающим препарат. На наличие данных о возможности причинения вреда ребёнку или о наличии сведений о токсичности в эксперименте у животных указывают некоторые, но не все производители ривароксабана. Производители апиксабана менее жёстки в формулировках — отсутствуют рекомендации по соблюдению мер контрацепции, указания на возможность причинения вреда, в качестве причины для противопоказания указано отсутствие данных. Производитель оригинального дабигатрана ограничивается общей формулировкой о том, что препарат противопоказан во время беременности, однако производители воспроизведенного дабигатрана значительно расходятся в формулировках, указывая в ряде случаев на противопоказание в связи с отсутствием данных, на возможность применения в случае, если врач сочтет такое применение безопасным, и даже на отсутствие противопоказаний для применения во время беременности. Единственный зарегистрированный производитель эдоксабана указывает на то, что применение препарата во время беременности противопоказано по причине отсутствия данных о безопасности у человека, наличия данных о репродуктивной токсичности у животных и возможного риска кровотечений. Для варфарина производители перечисляют беременность только 1 и 2 триместр в качестве противопоказаний. Некоторые производители (Варфалан (ООО «Аргументум») перечисляют только первый триместр и последние 4 недели, а другие (Варфарин Алиум (АО «Алиум») не допускает применение на всём протяжении беременности. Примеры расхождений в формулировках производителей приведены в таблице.

Наличие предрегистрационных сведений о репродуктивной токсичности. Для ривароксабана исследования репродуктивной токсичности у животных не продемонстрировали тератогенного эффекта даже в дозах, превышающих эквивалентные дозы для человека в 14 раз. Обнаружено снижение веса выживаемости плодов при применении в дозах в 4–14 раз выше максимально допустимых эквивалентных доз у человека. Показано проникновение ривароксабана через плаценту. Также в высоких дозах обнаружена токсичность для матерей вследствие развития кровотечений [4]. Доклинические исследования репродуктивной токсичности апиксабана также не выявили тератогенного эффекта у животных при применении в дозах в несколько раз превосходящих эквивалентные дозы для человека, несмотря на интенсивное (30–90 %) проникновение препарата и его метаболитов через плаценту [5]. Аналогичные данные о репродуктивной токсичности получены для дабигатрана — отсутствие тератогенного эффекта в любой дозе, наличие худшей выживаемости плодов и матерей вследствие кровотечений в дозах, превышающих эквивалентные у человека [6]. Результаты доклинических исследований эдоксабана демонстрировали сходные результаты — отсутствие тератогенности в дозах в 49 раз превышающих эквивалентные для человека, снижение выживаемости плодов, очевидно, в связи с кровотечениями у матерей [7].

Таким образом, мы видим совершенно идентичный уровень изученности и репродуктивных рисков на предрегистрационном этапе, в частности, отсутствие тератогенного потенциала, и риски токсичности в существенно высоких дозах вследствие кровотечений у матери, что говорит о том, что различия в интерпретации возможностей использования препаратов во время беременности у человека не имеют под собой убедительной базы и могут вызвать ложное истолкование и разницу в принятии решений о сохранении беременности при наступлении беременности на фоне терапии этими препаратами в реальной клинической практике.

Варфарин стоит особняком среди всех ПОАК. Он известен как лекарственное средство, вызывающее аномалии развития плода только у человека [8]. Воспроизвести варфариновую эмбриопатию у животных удалось только при применении варфарина после родов, т. к. костные структуры, формирование которых вызывает варфарин, формируются у грызунов после рождения [9]. Варфарин индуцирует гипоплазию носа, челюстей и другие аномалии костных структур.

Сведения о применении новых ПОАК в реальной клинической практике. Варфариновая эмбриопатия у человека описана давно. Гипоплазия носа и нарушения оссификации эпифизов длинных трубчатых костей являются наиболее характерными признаками [10]. При этом гипоплазия костей лицевого скелета может быть настолько выраженной, что у ряда новорождённых возникает атрезия хоан, и необходимость интубации для поддержки дыхания. Другие аномалии включают в себя нарушения ЦНС, зрения, слуха, сердца, печени, мочевыводящих путей, диафрагмальные грыжи. Однако, эти аномалии описаны в отдельных случаях, и связать каждую из них достоверно с воздействием варфарин невозможно. В многоцентровом проспективном наблюдательном исследовании, в которое включены 666 беременностей, подвергшихся воздействию антагонистов витамина К, консультированных специалистами информационных центров безопасности лекарств при беременности в период с 1988 по 2004 гг., было 63 беременности, протекавших на фоне применения варфарина. В целом вся группа антагонистов витамина К в этом наблюдении увеличивала риск аномалий развития плода (ОР 3,86; 95 % CI [ 1,86–8,0]), невынашивания беременности (42 против 14 %), а также низкой массы тела при рождении и преждевременных родов [11]. Однако среди всех этих беременностей наблюдали всего 2 случая кумариновой эмбриопатии (0,6 %) — оба при применении не варфарина, а фенпрокумона. Наблюдения применения варфарина у беременных в основном публиковали в 80-е годы XX века. В одном из проспективных исследований, где наблюдали 72 беременности у женщин с протезированными клапанами сердца, когда одна треть наблюдаемых получала кумарины на протяжении всей беременности, прочие были переведены на подкожный гепарин в первом триместре, выявили высокую частоту развития кумариновой эмбриопатии при воздействии кумаринов в интервале 6–9 недель (29 %), высокую частоту невынашивания беременности, однако вместе с этим наблюдали тромбозы, в т. ч. с фатальным исходом у женщин, которые получали вместо варфарина гепарин [12]. До настоящего времени считается, что варфарин является единственным препаратом, способным защитить от фатальных тромбозов пациенток с механическими клапанами сердца, что создаёт необходимость использовать варфарин в реальной практике несмотря на его известную токсичность. Следует отметить, что токсичность варфарина не ограничивается тератогенным эффектом в первом триместре. Описывают нарушения формирования органа зрения и центральной нервной системы при воздействии варфарина во 2-м и 3-м триместрах, предположительно в связи с кровотечениями в формирующихся тканях [13]. С другой стороны, не все исследователи сообщают о нарушениях зрительного нерва и структур ЦНС, кроме того, в одном из проспективных наблюдений 291 ребёнка в возрасте 8–14 лет после внутриутробного воздействия кумариновых антикоагулянтов, отклонений их IQ, успешности в освоении образовательных программ обнаружено не было [14].

Практика использования новых пероральных антикоагулянтов во время беременности постепенно нарастает. Это происходит неизбежно в связи с постепенным увеличением объёмов их применения молодыми женщинами с факторами риска ВТЭ. Известно, что беременность наступает незапланированно в 45–55 % случаев [15]. Авторы анализа, опубликованного в 2020 году, провели поиск случаев реального использования новых ПОАК у беременных. Анализировали базы данных мониторинга безопасности производителей препаратов, регистр международной ассоциации тромбоза и гемостаза, данные информационных центров безопасности лекарств у беременных и кормящих Германии. Общий анализ после устранения возможных дублирующих сообщений позволил обнаружить 614 случаев применения новых ПОАК в период беременности. Из них в 505 (82 %) случаев применяли ривароксабан, в 36 (6 %) — дабигатран, в 50 (8 %) — апиксабан и в 23 (4 %) — эдоксабан. Продолжительность применения этих препаратов во время беременности составляла 4–7 недель. Примерно в половине случаев (336–55 %) был известен исход беременности. В 188 случаях (56 %) беременность завершилась нормальными родами, в 74 случаях (22 %) — выкидышем, в 74 случаях (22 %) была прервана намеренно. Аномалии развития плода регистрировались в 21 случае (6 %) [16]. Более ранний анализ обобщал данные о 236 случаях применения новых ПОАК во время беременности со сходными результатами. Частота аномалий развития оценивалась в 4 % на фоне применения ривароксабана, что соответствует спонтанному популяционному уровню и не свидетельствует о наличии повышенного риска [17]. Однако авторы этого анализа описали повышенный уровень невынашивания беременности — 30 %, не проведя причинно-следственных связей. Более ранние публикации описывали случаи незапланированного наступления беременности на фоне применения ривароксабана [18][19], апиксабана [20] и эдоксабана [21]. Более качественные данные обычно получают в результате проспективных наблюдений. В этой связи представляет интерес описание серии наблюдений применения ривароксабана во время незапланированной беременности, опубликованное немецким информационным центром безопасности лекарств у беременных и кормящих Embryotox. Авторы проспективно наблюдали 37 случаев беременности, завершившихся шестью спонтанными прерываниями, восемью врачебными прерываниями и 23 нормальными родами. В большинстве случаев женщины прервали терапию ривароксабаном в первом триместре после диагностирования беременности, и только в одном случае применение ривароксабана продолжалось до 26 недель. Был зарегистрирован один случай аномалий развития плода у женщины, которая принимала и другие лекарства, и имела анамнез пороков развития вне связи с ривароксабаном. Значимых кровотечений авторы также не обнаружили. Таким образом, эта серия случаев не выявила сигнала о возможных рисках, связанных с применением ривароксабана как минимум на ранних сроках беременности [22].

Спонтанные сообщения о применении препаратов во время беременности также являются важным источником информации о безопасности лекарственных препаратов. Следует отметить, что в соответствии с действующими регуляторными документами только держатели регистрационных удостоверений могут регистрировать случаи воздействия лекарств во время беременности без подозрения на развившуюся нежелательную реакцию [23]. При этом использование лекарственных препаратов у беременных нуждается в сборе статистики данных реальной клинической практики использования с благоприятными исходами, т. к. от этого зависят значимые практические решения. В исследовании, опубликованном в 2019 году, сообщены результаты анализа крупнейшей базы данных спонтанных сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях VigiBase^®, где в качестве подозреваемого или взаимодействующего лекарства, применяемого во время беременности, фигурировал один из новых ПОАК. Общее число сообщений было небольшим — требованиям, установленным авторами для сбора данных, соответствовали 60 сообщений. Было зарегистрировано 42 случая прерывания беременности, из которых в 18 (43 %) были другие причины, которые могли привести к прерыванию беременности. Пороки развития зарегистрированы в 8 случаях, низкую массу тела при рождении — в шести. Потенциальный сигнал был сформулирован относительно возможной связи между применением ривароксабана и спонтанным прерыванием беременности (отношение рисков 2,9; 95 % CI [ 1,79–4,07]), а также применением апиксабана и спонтанным прерыванием беременности (отношение рисков 6,76; 95 % CI [ 2,99–15,25]). Однако при принятии во внимание наличия других причин, которые могли повлечь прерывание беременности, связь с ривароксабаном больше не прослеживалась. Сохранялась связь с апиксабаном [24].

Интенсивность применения различных пероральных антикоагулянтов в реальной клинической практике в Российской Федерации. Интенсивность использования пероральных антикоагулянтов создаёт предпосылки для их непреднамеренного воздействия на беременность при незапланированном её наступлении. Мы видим, что при всём равенстве степени изученности репродуктивной токсичности большее число наблюдений использования в реальной клинической практике опубликовано для ривароксабана, несмотря на более строгие запреты для его применения во время беременности в инструкциях производителей. Мы проанализировали объёмы продаж пероральных антикоагулянтов в 2021–2024 гг. Лидирующие позиции примерно в равном соотношении занимают ривароксабан и апиксабан (см. рисунок). Это создаёт предпосылки к тому, что женщины репродуктивного возраста с незапланированной беременностью будут подвергаться незапланированному воздействию именно этих двух представителей антикоагулянтов.

Обсуждение и выводы / Discussion and conclusions

Применение антикоагулянтов во время беременности востребовано чаще всего в режиме профилактики при наличии факторов риска тромбоэмболий [2], но может быть востребовано в целях терапии состоявшегося тромбоза на фоне беременности или перед её наступлением. Рекомендации по применению низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромбоэмболии во время беременности при наличии факторов риска основаны на предпосылках для безопасности плода в связи с низким проникновением через плаценту. Доказательства пользы этих препаратов для улучшения прогноза у беременных не были получены в контролируемых исследованиях, однако большой мировой опыт их использования позволил увидеть положительную динамику относительно исходов [1]. В сравнении с НМГ ПОАК имеют преимущества удобства и неинвазивности применения, однако в отсутствие данных о безопасности они не могут быть сознательной альтернативой НМГ. Тем не менее существует категория женщин, у которых беременность наступает незапланированно на фоне текущей терапии ПОАК. Актуальность этой проблемы подтверждается данными о значительном числе случаев беременности у женщин, получавших ПОАК в ранние сроки, наблюдаемых в реальной клинической практике. Среди ПОАК, для которых с наибольшей вероятностью может произойти необходимость принятия решения о возможных рисках, следует отметить наиболее часто использующиеся ривароксабан и апиксабан. Высокая частота использования этих препаратов в целях профилактики ТЭЛА обусловлена ещё и тем, что они не требуют предшествующей терапии НМГ в отличие от дабигатрана и эдоксабана. Также существует небольшая, но очень значимая когорта пациенток с механическими клапанами сердца, для которых адекватную тромбопрофилактику может обеспечить только применение варфарина. Анализ имеющейся информации показал, что единственно доступный для врача ресурс при принятии решений — инструкция по применению лекарственных средств — не предоставляет единообразного подхода к оценке степени изученности и доказанных рисков в связи с применением различных ПОАК. Так, ограничения к применению новых ПОАК, не продемонстрировавших сигналов возможного тератогенного потенциала ни в доклинических исследованиях, ни в клинических наблюдениях, более строги, чем ограничения к применению варфарина, имеющего доказанную токсичность практически на любом сроке беременности. Ограничения к применению беременными для отдельных представителей ПОАК широко варьируют, при этом вариабельность основана скорее на позиции держателя регистрационного удостоверения, а не на имеющихся данных о степени изученности или рисках. Так, дабигатран, имеющий наименьшее число наблюдений применения во время беременности, не противопоказан к применению во время беременности, а ограничения для ривароксабана — максимально изученного из всех представителей ПОАК — сформулированы максимально строго. Сложившаяся ситуация может привести к неоправданным решениям относительно сохранения или прерывания беременности, наступившей на фоне терапии ПОАК.