Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) считаются золотым стандартом для демонстрации эффективности лекарственных средств регулирующими органами, агентствами по оценке технологий здравоохранения (HTA) и сообществом практикующих врачей. Для того, чтобы исследования с использованием реальных клинических данных (RWD) были более широко приняты для принятия решений по оценке технологий здравоохранения (ОТЗ), оценки эффективности лечения, полученные в результате надлежащим образом спланированных исследований с использованием RWD, должны согласовываться с оценками РКИ. Именно на этой предпосылке родилась инициатива RCT-DUPLICATE, и только что были опубликованы окончательные результаты этого знакового исследования. Отражая дизайн 30 завершенных и двух текущих РКИ с анализом из трех источников данных о медицинских претензиях в США, инициатива была направлена на определение уровня соответствия между результатами РКИ и реплицированной версией исследования с использованием RWD. Исследователи стремились подражать дизайну РКИ, выявляя и внедряя наблюдательные аналоги параметров дизайна РКИ (популяция, вмешательство, компаратор, исход и временные рамки [PICOT]) и использовали сопоставление баллов склонности для уравновешивания искажающих факторов. Анализы были предварительно определены, и протокол был зарегистрирован до того, как были исследованы взаимосвязи между воздействием и результатом. Выбранные РКИ охватывали сердечно-сосудистые заболевания, диабет, остеопороз, хроническую болезнь почек, рак предстательной железы, астму и ХОБЛ.

 

Исследование показало, что 75% сравнений между репликацией РКИ и RWD соответствовали соглашению статистической значимости (определяемому как оценки РКИ и RWD, а доверительный интервал (ДИ) находились на одной стороне от нуля), а 66% соответствовало соглашению оценок (определяемым как оценки эмуляции RWD, попадающие в 95% ДИ результата РКИ). В постфактум анализе, ограниченном 16 РКИ с более тесной эмуляцией дизайна и измерений исследования, конкордантность была выше - 94% соответствовали статистической значимости и 88% соответствовали оценкам. Авторы пришли к выводу, что три фактора важны для определения того, может ли RWD надежно воспроизвести РКИ: способность эмулировать ключевые особенности исследования в доступном RWD, остаточное смешение и случайность. Причины невозможности имитировать исследование при RWD включали более низкую приверженность лекарствам в реальном мире, отсутствие исходов (например, HbA_1c), трудности с репликацией плацебо-компаратора и наличие соответствующих периодов лечения (например, поддерживающей терапии). Взятые вместе, это исследование демонстрирует, что при определенных обстоятельствах фактические данные (RWE) могут быть в состоянии поддержать причинно-следственные выводы, предоставляя варианты, когда РКИ могут быть неосуществимы. Примечательно, что, когда дизайн исследования и измерения можно было точно имитировать, наблюдалась замечательная степень соответствия между РКИ и RWD. Учитывая, что агентства по ОТЗ, возможно, больше озабочены величиной эффекта и последствиями для оценок экономической эффективности, а не просто существованием и направлением эффекта, тот факт, что 88% испытаний, которые можно было бы точно подражать, имели соглашение об оценке эффекта, обнадеживает в этом контексте. Уроки, извлеченные из этого исследования, должны помочь лицам, принимающим решения, в отношении того, когда возможна эмуляция испытаний в RWD, основанных на претензиях, для исследуемых показаний. Учитывая ограничения баз данных претензий, такие как отсутствие подробностей о важных клинических показателях, проблемы с установлением исходов и ошибки медицинского кодирования, возможно, удивительно, что результаты были такими хорошими. По-прежнему остаются вопросы относительно того, являются ли источники RWD более подробными клиническими данными (например, электронная медицинская карта, регистры пациентов) показали бы еще большую согласованность с РКИ и тем, как эмуляция изменяется в зависимости от области терапии и конечных точек. Одним из уроков для исследователей из этого исследования было то, что протоколы были зарегистрированы после технико-экономического обоснования, но до анализа взаимосвязей между воздействием и результатом. Технико-экономический анализ играет важную, но, возможно, упускаемую из виду роль в разработке исследований RWE, и это исследование представляет собой полезный пример их использования для решения ключевых вопросов о способности RWD имитировать РКИ, не теряя при этом преимуществ, которые дает предварительная регистрация протоколов исследований.

 

Несмотря на положительные демонстрационные проекты, подобные тому, что был реализован RCT-DUPLICATE, у нас все еще есть разные взгляды на полезность RWD как меры эффективности заинтересованных сторон агентств по ОТЗ. В статье, опубликованной недавно французским агентством по ОТЗ Haute Autorité de santé (HAS), содержатся рекомендации по использованию внешнего контроля для испытаний с одной группой. HAS подчеркивает необходимость обосновать, почему РКИ не может быть выполнено, аналогично другим рекомендациям, таким как FDA США. В тех случаях, когда будет использоваться внешний контроль, он должен быть спланирован до начала исследования с одной группой, и сравнение должно быть направлено на имитацию целевого испытания, при этом внешний контроль отражает стандарт лечения. Следует проводить систематический поиск для определения наиболее подходящего источника данных для внешнего контроля, а также для выявления потенциальных искажающих факторов. Предпочтительны методы сравнения с использованием индивидуальных данных пациента с соответствующими методами для корректировки искажающих факторов. Остаточное смешение следует устранять с помощью отрицательного контроля или количественного анализа смещения. Учитывая, что на сегодняшний день HAS мало принимает внешние средства контроля за RWD, руководство следует приветствовать в оказании помощи в создании, полезности и (при необходимости) принятии внешних средств контроля для обеспечения доступа пациентов к новым лекарственным средствам, и будет интересно посмотреть, как поведут себя представления, содержащие внешний контроль RWD, в будущем. Следует отметить ряд руководств по RWD, в настоящее время предлагающих использование количественного анализа смещения, который впервые был предложен для использования в условиях ОТЗ в этом журнале. Схожий взгляд на RWD с HAS наблюдается в Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC). Несмотря на то, что EORTC не принимает непосредственного участия в процессе ОТЗ, она является некоммерческой организацией по исследованию рака, участвующей в проведении клинических испытаний, результаты которых в конечном итоге будут представлены на рассмотрение агентств по ОТЗ. EORTC заявила о предпочтении рандомизированных RWD, например, прагматических клинических исследований, но там, где рандомизация невозможна, организация рассмотрит возможность организации нерандомизированных исследований RWD в соответствии с подходами целевых испытаний. Авторы из Института качества и эффективности в здравоохранении (IQWIG) и Бельгийского центра знаний в области здравоохранения предполагают, что RWD не может быть надежно использован для измерения эффективности лечения, и исследователи всегда должны стремиться к проведению РКИ. Это согласуется с общим критическим взглядом IQWIG на RWD, и хотя нам еще предстоит полностью прочитать все демонстрационные проекты, в которых окончательно указано, по каким показаниям и из каких источников данных RWD может надлежащим образом эмулировать РКИ, жаль, что IQWIG не хочет быть прагматичным в тех случаях, когда обычные РКИ подавляются предпочтениями пациентов и отсутствием равновесия. Учитывая пренебрежительное отношение к RWE, будет интересно посмотреть, как немецкие власти отнесутся к результатам исследований RWD после утверждения исследования спинальной мышечной атрофии, которые они санкционировали.

 

Теперь у нас есть множество руководств по RWD от регулирующих органов и агентств по ОТЗ, представляющих значительный объем работы от всех участников. Можно задать вопрос о том, каково влияние этих руководящих указаний?

 

Источник: https://becarispublishing.com/doi/10.57264/cer-2023-0092