Этот документ представляет собой введение в серию руководящих принципов MHRA по реальным клиническим данным (RWD) и указывает на то, что следует учитывать при оценке того, является ли источник RWD достаточно качественным для предполагаемого использования.

1. Область применения
Этот документ представляет собой введение в серию руководящих принципов MHRA по реальным клиническим данным (RWD) и указывает на то, что следует учитывать при оценке того, является ли источник RWD достаточно качественным для предполагаемого использования.

Спонсорам, заинтересованным в использовании RWD в своих программах развития, рекомендуется взаимодействовать с MHRA для получения дальнейших консультаций по конкретным предложениям.

2. Введение в руководящие принципы MHRA RWD
Существует огромное количество данных, собираемых о пациентах, например, в электронных медицинских картах (ЭМК), а также в реестрах заболеваний и пациентов. Такие данные обычно называются RWD, отражая, что они собираются, пока пациенты ведут свою обычную жизнь, а не специально собираются в клиническом исследовании. Когда такие данные анализируются, полученная информация может называться доказательствами, основанными на реальных клинических данных  (RWE).

Для целей этой серии руководящих принципов RWD определяются как данные, относящиеся к состоянию здоровья пациента или оказанию медицинской помощи, собранные вне клинического исследования. Источники RWD включают электронные медицинские карты (ЭМК), определяемые как структурированные, цифровые коллекции медицинских данных на уровне пациентов, записи первичной и вторичной медицинской помощи, реестры заболеваний и административные данные о рождении и смерти. Другие источники RWD включают данные о исходах, сообщаемых пациентами (PRO), и данные, которые собираются за пределами условий клинического исследования, таких как носимые медицинские изделия, специализированные / безопасные веб-сайты или планшеты.

MHRA выпускает серию руководящих принципов, чтобы предоставить общие моменты для рассмотрения спонсорами, планирующими проводить клинические исследования с использованием RWD для поддержки принятия нормативных решений.

Руководящие принципы содержат информацию, помогающую в разработке исследований, направленных на предоставление доказательств, подходящих для поддержки нормативных решений. Это руководство применимо к исследованиям независимо от географического положения.

Также даны рекомендации по требованиям для получения одобрения для исследований, которые будут проводиться в Великобритании.

Несмотря на то, что RWD широко используется для фармаконадзора лекарств и медицинских изделий после одобрения регулирующих органов, он традиционно используется гораздо реже, когда речь заходит о демонстрации безопасности и эффективности медицинских вмешательств.

Использование таких источников данных для этой цели в клинических исследованиях может увеличить скорость и снизить стоимость программ разработки лекарств, в результате чего эффективные лекарственные препараты будут утверждаться быстрее, или даже программы, которые ранее считались неосуществимыми, станут осуществимыми с последующей пользой для общественного здравоохранения. Доказательства, полученные из RWD, также могут быть более репрезентативными для истинных эффектов лечения в сообществе и более обобщенными, чем данные из стандартизированной обстановки традиционного клинического исследования.

При планировании исследования с использованием RWD важно продемонстрировать, что источник данных имеет достаточное качество для предполагаемого использования. Преимущества использования RWD, приведенные выше, не имеют значения, если источник данных имеет низкое качество, поскольку надежные решения не могут быть приняты на основе ненадежного источника данных.

Кроме того, проведение исследования с использованием RWD не отменяет важности общих принципов, касающихся силы доказательств, полученных в результате исследования. Например, доказательства из рандомизированных клинических исследований более надежны, чем нерандомизированные исследования, а ослепление распределения в группах лечения уменьшает предвзятость. Такие принципы остаются применимыми для исследований с использованием RWD. Ограничения/сильные стороны различных видов исследований будут более подробно рассмотрены в руководящих принципах, касающихся этих конструкций.

Растет уровень активности и планирования вокруг использования RWD в этой области во всем мире [1, 2, 3, 4]. MHRA имеет опыт в использовании RWD для фармаконадзора на основе данных первичной медико-санитарной помощи Великобритании, например, предоставленных через CPRD (Clinical Practice Research Datalink), и данные ЭМК становятся все более доступными из систем здравоохранения, включая цифровую NHS. Были также разработаны возможности для проведения исследований на основе ЭМК в целях исследований сравнительной эффективности, что позволяет лучше понять использование RWD.

В дополнение к руководящим принципам, MHRA призывает спонсоров изучить возможности, предоставляемые использованием RWD, и заявителям с предложениями обсудить их на научных консультативных встречах MHRA.

3. Качество данных
Следует понимать качество исходных данных, включая их точность, достоверность, изменчивость, надежность и происхождение. Следует позаботиться о том, чтобы понять происхождение исходной базы данных, а также любые преобразования или манипуляции, которые могли произойти во время обработки базы данных. Пользователи должны быть в состоянии определить происхождение исходных данных, объяснить механизмы, используемые для связывания точек данных, управлять несоответствиями и описывать любые ограничения или соображения, связанные с данными.

Используемый RWD (будь то из базы данных или из других источников данных) должен быть продемонстрирован как обладающий достаточным качеством для предполагаемого использования. Опубликованные рекомендации по хорошему выбору базы данных из других областей, включая фармакоэпидемиологические исследования, применимы. Области рассмотрения до представления протокола исследования включают:

• Будет ли база данных использоваться в качестве источника для набора субъектов исследования или будет использоваться в дополнение к другим источникам данных? Будет ли она включать соответствующую численность населения с точки зрения размера, охвата и репрезентативности? Рекомендуется использовать статистические расчеты мощности для оценки того, позволит ли потенциальное число пациентов обнаружить клинически важный эффект лечения.
• Измеряются ли важные базовые характеристики регулярно и могут ли они быть актуальными?
• Будет ли база данных фиксировать вмешательства, результаты и другие переменные исследования достаточно подробно, последовательно и без предвзятости, с уровнем частоты и полноты, который требуется для исследования? Если нет, то как данные из базы данных будут объединены с дополнительными источниками данных для исследования? Спонсору рекомендуется провести технико-экономическое обоснование наблюдений для оценки недавнего учета переменных исследования до проведения исследования RWD.
• Как будут обрабатываться изменения в сборе данных в течение периода исследования, как для отдельных пациентов, например, тех, кто перемещается между медицинскими работниками, так и для всего населения, например, изменения в системах кодирования?
• Как будут решаться любые потенциальные проблемы функциональной совместимости между системами здравоохранения в автономных странах Соединенного Королевства и на международном уровне? Рекомендуется изучить методы перекрестных ссылок на данные и управления ими в различных центрах и странах, включая общие модели данных.
• Подходит ли время между возникновением событий и доступностью данных для исследовательской группы для использования данных в исследовании? Как скоро данные смогут быть проанализированы после включения в исследование последнего пациента, последнего визита? В случае использования для мониторинга неблагоприятных явлений, какое влияние окажет наличие данных на пригодность базы данных?
• Какой метод будет использоваться для увязки базы данных с дополнительными источниками данных для исследования? Возможна ли надежная связь для исследуемой популяции? Были ли ранее проверены предложенные методы увязки?
• Какие политики конфиденциальности и безопасности применяются к использованию базы данных? Какие ограничения применяются к передаче, хранению, использованию, публикации и хранению данных?
• Какие проверки качества данных проводятся контроллером данных? Какие дополнительные проверки для конкретного исследования понадобятся?
• Обязанности, связанные со сбором, обслуживанием и дальнейшим использованием RWD, должны быть четко определены и поняты всеми сторонами. В идеале это должно включать тех, кто генерирует исходные данные, но признается, что это, вероятно, будет трудно из-за характера некоторых записей, таких как те, которые генерируются в рамках рутинной клинической помощи. Должны существовать процессы для устранения расхождений и сообщения о проблемах, выявленных в ходе последующей обработки.
• Спонсоры должны включить в протокол исследования описание инструментов и методов отбора, извлечения, передачи и обработки данных, а также того, как они были или будут проверены. Важно, чтобы были установлены процессы для обеспечения целостности данных от получения до архивирования и достаточной детализации, позволяющей проверять эту деятельность. Ожидается, что действительность RWD, которые предназначены для использования в исследовании, будет официально задокументирована и одобрена спонсором до того, как протокол исследования будет опубликован или представлен в MHRA.

Для любых дополнительных данных, собираемых за пределами основной исходной базы данных, необходимо будет обеспечить приемлемые процессы.

«Цифровые технологии здравоохранения» могут использоваться для сбора данных, связанных со здоровьем. Они включают в себя датчики, носимые медицинские изделия и другие технологии, такие как проглатываемые или имплантируемые медицинские изделия. Такие устройства и приложения могут использоваться для сбора RWD в рамках рутинной клинической помощи пациентам, сообщаемой о результатах или домашних измерениях. Например, заполнение анкеты «Деятельность повседневной жизни» онлайн перед посещением медицинского учреждения или использование зонда насыщения кислородом для наблюдения за пациентом с врожденным сердечным заболеванием, ожидающим вмешательства. Другие источники RWD могут использовать медицинские изделия, которые фиксируют индикаторы функциональности (например, ежедневное количество шагов). Они могут быть использованы в качестве подтверждающих доказательств безопасности или эффективности лечения. Важно, чтобы как устройство, так и любой инструмент (например, анкета) были проверены на пригодность для требуемых измерений. Актуальность, объективность и практичность измерений следует учитывать с учетом заболевания, возраста и потенциальных функциональных способностей пользователя. Некоторые медицинские изделия могут регулироваться, и при необходимости можно обратиться за консультацией к MHRA.

Общие принципы:

• Что касается всех исследований, то важное значение имеют качество и обеспечение качества данных и надлежащий надзор за управлением данными.
• Процессы обеспечения качества данных должны быть подробно описаны в протоколе исследования, и они должны быть надлежащим образом проверены, чтобы гарантировать, что любой процесс пригоден для его предполагаемого использования.
• Проверки качества данных должны проводиться для обеспечения того, чтобы все значения данных записывались, обрабатывались и хранились таким образом, чтобы обеспечить их точную отчетность, интерпретацию и проверку.
• Данные должны соответствовать согласованным спецификациям и требованиям, определенным спонсором для поддержки требований исследования для обеспечения того, чтобы любые полученные данные содержали только ожидаемые файлы данных и чтобы все элементы данных были правильно структурированы в соответствии с согласованной спецификацией.

Инспекция
Большинство инспекций надлежащей клинической практики MHRA (GCP) проводятся в рамках программы соответствия, основанной на риске. Они могут быть как системными, так и специфическими для исследования. Инспекторы работают совместно с экспертами над выявлением исследований для инспекции на основе широкого спектра факторов, включая области интересов, например, ePRO, новые вмешательства или основанные на нормативных триггерах.

Инспекция систем и процессов, используемых для надзора за поставщиками RWD, и последующее дальнейшее управление данными RWD могут также происходить в сочетании с инспекцией спонсора или контрактной исследовательской организации (CRO). Области, представляющие особый интерес для обзора, включают методы рандомизации, управление данными, управление исследуемыми лекарственными средствами (IMP), отчетность по безопасности, надзор спонсоров и то, где для сбора данных исследований используются базы данных, предоставляемые извне. Процессы, используемые для обеспечения целостности сообщаемых данных, являются общим фокусом при любой проверке заявки на лицензирование.

4. Советы
Если рекомендации, выходящие за рамки того, что содержится в руководящих принципах, были бы полезны, просьба сообщать о них при проведении совещания по научным рекомендациям для обсуждения любых планов. Это может включать представителей с опытом в лицензировании, одобрении клинических испытаний, пострегистрационных исследований, педиатрических исследований, медицинских изделий, инспекциях и электронных медицинских картах, если это применимо.

Ссылки

1. FDA. (2018) Framework for FDA’s Real-World Evidence Program. ↩
2. HMA/EMA. (2019) HMA-EMA Joint Big Data Taskforce Phase II report: Evolving Data-Driven Regulation. ↩
3. Innovative Medicines Initiative. (2018) GetReal Initiative. ↩
4. The Academy of Medical Sciences. (2018) Next Steps for Using real World Evidence ↩

Источник: https://www.gov.uk/government/publications/mhra-guidance-on-the-use-of-real-world-data-in-clinical-studies-to-support-regulatory-decisions/mhra-guidance-on-the-use-of-real-world-data-in-clinical-studies-to-support-regulatory-decisions