Систематический обзор с метаанализом и непрямым сравнением результатов исследований по оценке эффективности и безопасности применения цефтобипрола и цефтаролина у взрослых пациентов в терапии инфекций различных локализаций

Введение / Introduction

Устойчивость к противомикробным препаратам представляет собой важную глобальную проблему здравоохранения XXI века: во всём мире в течение последних десятилетий наблюдается значительный рост инфекций с множественной лекарственной устойчивостью [1][2]. С инфекциями, вызванными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью, связаны неблагоприятные клинические (прежде всего повышенные риски летального исхода) и экономические исходы [3–8].

Цефтобипрол, активная форма пролекарства цефтобипрола медокарила — цефалоспорин V поколения [9]. Эффективен в отношении штаммов-продуцентов пенициллинсвязывающих белков (penicillin binding proteins; PBP), включая PBP2a метициллинрезистентного золотистого стафилококка (methicillin-resistant Staphylococcus; MRSA), PBP2x пенициллин-резистентных пневмококков и штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину (vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus; VISA). Цефтобипрол также эффективен в отношении большинства энтеробактерий за счёт устойчивости к действию хромосомных β-лактамаз типа AmpC [10][11]. В отличие от цефтаролина, цефтобипрол демонстрирует профиль связывания, аналогичный профилю цефепима и цефтазидима с пенициллинсвязывающими белками синегнойной палочки. Эти свойства объясняют расширенный спектр активности цефтобипрола и его показания при нозокомиальной пневмонии, при которой синегнойная палочка является распространённым патогеном [12].

С точки зрения эффективности и безопасности применения в группе пациентов с нозокомиальной пневмонией и сопутствующими факторами такими, как возраст старше 75 лет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, бактериемия, цефтобипрол значимо снижал летальность в сравнении с комбинацией цефтазидим и линезолид, в сочетании с меньшими рисками развития псевдомембранозного колита, ассоциированного с C. difficile [13][14].

В РФ цефтобипрол одобрен для лечения внебольничной и нозокомиальной пневмонии у пациентов в возрасте от 18 лет, в США — для лечения взрослых с инфекциями кровотока, вызванными золотистым стафилококком (бактериемия), в том числе с правосторонним инфекционным эндокардитом; взрослых с острыми бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей; а также у взрослых и детей в возрасте от трёх месяцев с внебольничной бактериальной пневмонией [15][16].

Цель исследования / Objective

Сравнение эффективности и безопасности цефалоспоринов V поколения цефтаролина фосамила и цефтобипрола при применении у взрослых пациентов в терапии инфекций различной локализации.

Материалы и методы / Materials and methods

Проведён систематический обзор литературы с метаанализом и непрямым сравнением результатов исследований по оценке эффективности и безопасности применения цефтобипрола и цефтаролина у взрослых пациентов в терапии инфекций различных локализаций.

В качестве клинических исходов оценены:

1. частота клинического излечения, оцениваемая как исчезновение симптомов инфекции или их улучшение, не требующее продолжения антимикробной терапии;
2. частота микробиологической эрадикации, оцениваемая как отсутствие исходного патогена в образце мокроты/гноя, а также все случаи, когда у пациентов больше не было биоматериала для забора в связи с разрешением симптомов заболевания;
3. летальность;
4. частота развития серьёзных нежелательных явлений (СНЯ);
5. частота нежелательных явлений (НЯ), по мнению исследователей, связанных с приёмом исследуемого препарата (ИП);
6. частота развития диареи.

Поиск клинических исследований осуществлялся в электронной базе PubMed, а также в регистре клинических исследований clinicaltrials. gov двумя независимыми исследователями по поисковому запросу [ceftaroline] OR [ceftobiprole].

Критерии включения:

1. контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности цефтаролина, цефтобипрола;
2. результаты исследований содержат сведения о следующих критериях эффективности: частота выздоровления и/или летальность и/или микробиологическая эрадикация;
3. результаты исследований содержат сведения о следующих критериях безопасности: частота СНЯ и/или частота НЯ, оцененных исследователем, как связанные с ИП и/или частота развития диареи;
4. пациенты 18 лет и старше;
5. доступность полнотекстовой версии результатов исследования.

Критерии исключения отсутствовали.

Для проведения метаанализа использовано программное обеспечение Кокрановского сотрудничества Review Manager (RevMan).

При наличии статистически значимой гетерогенности исследований (p <0,10 в тесте Хи-квадрат и I² >40 %) применяли модель случайных эффектов; при отсутствии статистически значимой гетерогенности (p ≥0,10 в тесте Хи-квадрат и I² ≤40 %) — модель фиксированного эффекта.

При проведении метаанализа и непрямого сравнения альтернатив производили расчёт точечной величины относительного эффекта — отношения шансов (ОШ) развития события, 95 % доверительного интервала (ДИ) и статистической значимости различий (р), принятой ≤0,01.

При проведении непрямого сравнения расчёт ОШ проводили по формуле:

OШ_{A: C} = OШ_{A: B} / OШ_{B: C}, где

ОШ — отношение шансов;

А и С — сравниваемые стратегии;

В — общий контроль.

Для метаанализа данных, включавшего 5 исследований и более, с помощью построения воронкообразной диаграммы рассеяния проводили оценку публикационного смещения с последующим определением симметричности расположения результатов относительно оси центральной тенденции.

Результаты / Results

Результаты поиска представлены на рис. 1.

Всего в результате поиска получены сведения о 454 публикациях, 442 из них исключены из систематического обзора (рис. 1). Сведения о включённых исследованиях (n=12) приведены в табл. 1.

Не включены следующие исследования:

Применение у лиц младше 18 лет: Bosheva M. с соавт., 2021 [29], Blumer J. L. с соавт., 2016 [30], Korczowski B. с соавт., 2016 [31], Bradley J. S. с соавт., 2020 [32], Cannavino C. R. с соавт., 2016 [33].

Отсутствие контроля: Gentile I. с соавт., 2023 [34], Zhanel G. G. с соавт., 2021 [35], Mahmoud E. с соавт., 2020 [36], Giuliano S. с соавт., 2023 [37], Hidalgo-Tenorio C. с соавт., 2023 [38], Zampino R. с соавт., 2023 [39], Bellut H. с соавт., 2024 [40], Membrillo de Novales F. J., 2025 [41], Pham T. T. с соавт., 2021 [42], Caniff K. E. с соавт., 2024 [43], Villa S. с соавт. 2025 [44].

Нет общего контроля: Geriak M. с соавт., 2019 (рассматриваемая стратегия — комбинация цефтаролина и даптомицина) [45], Talbot G. H. с соавт., 2007 (в качестве терапии в группе сравнения применяли терапию ванкомицином, что не в полной мере сопоставимо с двойной комбинацией, включающей бета-лактам) [46].

Сведения о качестве включённых в метаанализ исследований приведены в табл. 2.

Исходя из данных, приведённых в табл. 2, видно, что все включённые в исследование РКИ, за исключением РКИ Noel G. J., Strauss R. S. с соавт., 2008, имеют низкий уровень систематических ошибок, что соответствует уровню доказательности IIA. РКИ Noel G. J., Strauss R. S. с соавт. имеет средний риск систематической ошибки, что соответствует удовлетворительному методологическому качеству и уровню доказательности IIB.

Исследования эффективности и безопасности цефтобипрола при бактериемии и нозокомиальной пневмонии ввиду отсутствия подобных исследований по эффективности цефтаролина при применении в указанных группах пациентов учтены только при проведении метаанализа данных о безопасности их применения.

Исследования эффективности цефтаролина и цефтобипрола в лечении внебольничной пневмонии были не в полной мере сопоставимы по характеристикам, включённым в них пациентов. Так, РКИ Zhong N. S. с соавт. (2015) проведено в азиатской популяции пациентов, что в тоже время маловероятно влияет на эффективность проводимой терапии. РКИ Nicholson S. C. с соавт. (2012) включало пациентов с более лёгким течением заболевания, оцененного по шкале PORT, по сравнению с РКИ цефтаролина, тем не менее, ввиду того, что по другим характеристикам пациенты были сопоставимы, данное исследование с ограничениями было включено в непрямое сравнение. РКИ по оценке эффективности и безопасности цефтаролина и цефтобипрола при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей (оИКМТ) были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам включённых в них пациентов.

Ввиду отсутствия исследований, напрямую сравнивающих альтернативы (цефтаролин и цефтобипрол), проведено контролируемое непрямое сравнение альтернатив через общее лекарственное средство/комбинацию лекарственных средств сравнения, которым для пациентов с внебольничной пневмонией являлся цефтриаксон, для инфекций кожи и мягких тканей — ванкомицин + бета-лактам (азтреонам или цефтазидим). В РКИ Nicholson SC с соавт. (2012) 15 % пациентов с внебольничной пневмонией получали комбинированную терапию цефтриаксон + линезолид. С учётом малого количества пациентов, получивших двойную терапию, исследование включено в сеть непрямого сравнения как имеющее общий с другими исследованиями контроль. В РКИ Noel G. J., Strauss R. S. с соавт. (2008) эффективность цефтобипрола в лечении оИКМТ оценивали в сравнении с монотерапией ванкомицином, что не сопоставимо по эффективности с терапией комбинацией бета-лактам + ванкомицин, применяемой в других исследованиях. Ввиду чего указанное исследование не включили в метаанализ данных по оценке эффективности, но учитывали при проведении метаанализа сведений о безопасности терапии.

Схема непрямого сравнения приведена на рис. 2.

Внебольничная пневмония / Community-acquired pneumonia

Эффективность цефтобипрола в лечении внебольничной пневмонии оценена в единственном из включенных РКИ (Nicholson S. C. с соавт., 2012), которое продемонстрировало, что в сравнении с терапией цефтриаксон с линезолидом или без него, цефтобипрол обладал сравнимой эффективностью как в отношении клинического излечения (ОШ 0,84, 95 % ДИ 0,58; 1,22, p=0,38), так и в отношении летальности (ОШ 0,34, 95 % ДИ 0,03; 3,3, p=0,35) и микробиологической эрадикации (ОШ 0,93, 95 % ДИ 0,45; 1,96, p=0,86) [15].

Результаты метаанализа РКИ эффективности цефтаролина в лечении внебольничной пневмонии в отношении достижения клинической излеченности приведены на рис. 3.

Результаты метаанализа РКИ по оценке эффективности цефтаролина в лечении внебольничной пневмонии в отношении летальности приведены на рис. 4.

Результаты метаанализа РКИ эффективности цефтаролина в лечении внебольничной пневмонии в отношении достижения микробиологической эрадикации приведены на рис. 5.

Исходя из данных, представленных на рис. 3–5, видно, что цефтаролин был статистически достоверно эффективнее цефтриаксона в отношении частоты достижения клинической излеченности (ОШ 1,66, 95 % ДИ 1,34; 2,06, p <0,0001), сопоставим с эффективностью цефтриаксона в отношении летальности (ОШ 0,92, 95 % ДИ 0,37; 2,28, p=0,92) и частоты микробиологической эрадикации (ОШ 1,37, 95 % ДИ 0,77; 2,43, p=0,28).

Результаты непрямого сравнения эффективности цефтаролина и цефтобипрола в лечении пациентов с внебольничной пневмонией приведены в табл. 3.

Непрямое контролируемое сравнение альтернатив продемонстрировало, что цефтобипрол и цефтаролин сопоставимы по эффективности в отношении достижения клинической излеченности (ОШ 0,73, 95 % ДИ 0,53; 0,99, p=0,047), летальности (ОШ 0,23, 95 % ДИ 0,03; 1,86, p=0,17) и микробиологической эрадикации (ОШ 0,73, 95 % ДИ 0,37; 1,45, p=0,37) в лечении пациентов с внебольничной пневмонией.

Инфекция кожи и мягких тканей / Skin and soft tissue infection

Результаты метаанализа РКИ эффективности цефтобипрола в лечении оИКМТ в отношении клинической излеченности приведены на рис. 6.

Результаты метаанализа РКИ эффективности цефтобипрола в лечении оИКМТ в отношении микробиологической эрадикации приведены на рис. 7.

Исходя из данных, представленных на рис. 6 и 7 цефтобипрол был сопоставим по эффективности с комбинацией ванкомицин + бета-лактам в отношении клинической излеченности (ОШ 0,89, 95 % ДИ 0,59; 1,34, p=0,58) и микробиологической эрадикации (ОШ 2,17, 95 % ДИ 0,35; 13,35, p=0,4). Эффективность цефтобипрола в отношении летальности у пациентов с оИКМТ оценена в единственном исследовании TARGET: было продемонстрировано, что альтернативы были равноэффективны в отношении указанного показателя (ОШ 0,25, 95 % ДИ 0,02; 2,2, p=0,22) [20].

Результаты метаанализа РКИ эффективности цефтаролина в лечении оИКМТ в отношении клинической излеченности приведены на рис. 8.

Результаты метаанализа РКИ эффективности цефтаролина в лечении оИКМТ в отношении летальности приведены на рис. 9.

Результаты метаанализа РКИ эффективности цефтаролина в лечении оИКМТ в отношении микробиологической эрадикации приведены на рис. 10.

Метаанализ продемонстрировал равную эффективность цефтаролина и комбинации ванкомицина и бета-лактама в терапии ИКМТ как в отношении клинической излеченности (ОШ 0,99, 95 % ДИ 0,79; 1,25, p=0,95) и летальности (ОШ 6,98, 95 % ДИ 0,36; 135,63, p=0,2), так и микробиологической эрадикации (ОШ 1,04, 95 % ДИ 0,71; 1,52, p=0,85) (рис. 8–10).

Результаты непрямого сравнения эффективности цефтаролина и цефтобипрола в лечении пациентов с оИКМТ приведены в табл. 4.

Непрямое контролируемое сравнение альтернатив (табл. 4) продемонстрировало, что цефтаролин и цефтобипрол были сопоставимы по эффективности в отношении частоты клинического излечения (ОШ 1,035, 95 % ДИ 0,82; 1,3, Р=0,76) и летальности (ОШ 0,68, 95 % ДИ 0,07; 6,64, Р=0,74) в лечении пациентов с осложненными ИКМТ. В тоже время цефтобипрол был статистически значимо эффективнее в данной группе пациентов в отношении достижения микробиологической эрадикации (ОШ 1,65, 95 % ДИ 1,11; 2,44, Р=0,01).

Безопасность / Safety

Результаты метаанализа РКИ безопасности цефтобипрола в отношении частоты СНЯ приведены на рис. 11.

Результаты метаанализа РКИ безопасности цефтобипрола в отношении частоты НЯ, связанных с ИП, приведены на рис. 12.

Результаты метаанализа РКИ безопасности цефтобипрола в отношении случаев развития диареи приведены на рис. 13.

Метаанализ данных о безопасности цефтобипрола (рис. 11–13) продемонстрировал, что его безопасность была сопоставима с безопасностью терапии сравнения (цефтриаксон при лечении внебольничной пневмонии, комбинации бета-лактама и ванкомицина в лечении оИКМТ) в отношении частоты СНЯ (ОШ 0,82, 95 % ДИ 0,61; 1,1, Р=0,18), НЯ, связанных с применением ИП (ОШ 1,34, 95 % ДИ 0,95; 1,88, Р=0,1) и частоты развития диареи (ОШ 1,17, 95 % ДИ 0,69; 1,98, Р=0,55)

Результаты метаанализа РКИ безопасности цефтаролина в отношении частоты СНЯ приведены на рис. 14.

Результаты метаанализа РКИ безопасности цефтаролина в отношении частоты НЯ, связанных с ИП, приведены на рис. 15.

Результаты метаанализа РКИ безопасности цефтаролина в отношении случаев развития диареи приведены на рис. 16.

Метаанализ данных о безопасности цефтаролина (рис. 14–16) продемонстрировал, что цефтаролин был сопоставим в безопасности с цефтриаксоном в лечении внебольничной пневмонии, комбинацией бета-лактама и ванкомицина в лечении оИКМТ в отношении частоты развития СНЯ (ОШ 1,00, 95 % ДИ 0,77; 1,29, p=0,99) и НЯ, связанных с приёмом ИП (ОШ 0,89, 95 % ДИ 0,72; 1,09, p=0,26). Частота диареи была статистически значимо выше в группе цефтаролина в сравнении с контрольной группой (ОШ 1,57, 95 % ДИ 1,13; 2,18, p=0,007).

Результаты непрямого сравнения безопасности цефтаролина и цефтобипрола в лечении пациентов с пневмонией и оИКМТ приведены в табл. 5.

Непрямое сравнение цефтобипрола и цефтаролина в отношении критериев безопасности (табл. 5) продемонстрировало, что они были сопоставимы по частоте случаев развития СНЯ (ОШ 0,93, 95 % ДИ 0,71; 1,22, p=0,63) и диареи (ОШ 1,23, 95 % ДИ 0,93; 1,64, p=0,13).

Оценка риска публикационного смещения приведена на рис. 17–19.

Рис. 18 и 19 свидетельствуют об отсутствии публикационного смещения. Рис. 17 иллюстрирует наличие публикационного смещения, т. е. публикации только результатов, демонстрирующих преимущества исследуемой медицинской технологии в сравнении с альтернативой, что затрудняет интерпретацию результатов непрямого сравнения результатов РКИ в отношении частоты развития диареи.

Ограничения исследования / Limitations of the study

РКИ Nicholson S. C. с соавт. (2012) включало пациентов с более лёгким течением заболевания, оцененным по шкале PORT, по сравнению с РКИ цефтаролина.

В РКИ Nicholson S. C. с соавт. (2012) 15 % пациентов получало комбинированную терапию цефтриаксон + линезолид.

Существуют риски наличия публикационного смещения в отношении частоты развития диареи на фоне терапии цефтобипролом, что затрудняет интерпретацию результатов непрямого сравнения.

Выводы / Conclusion

В лечении внебольничной пневмонии цефтобипрол был также эффективен в отношении клинического излечения, летальности и микробиологической эрадикации как цефтаролин и комбинация цефтриаксон с линезолидом или без него.

В лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей цефтобипрол был сопоставим с цефтаролином и комбинацией бета-лактам + ванкомицин в отношении клинического излечения и летальности. В отношении частоты достижения микробиологической эрадикации цефтобипрол был сопоставим с комбинацией бета-лактам + ванкомицин и превосходил по данному показателю цефтаролин (ОШ 1,65, 95 % ДИ 1,11; 2,44, p=0,01);

В лечении инфекций нижних дыхательных путей, осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, а также бактериемии цефтобипрол был также безопасен в отношении частоты развития серьёзных нежелательных явлений как цефтаролин (ОШ=0,93; 95 % ДИ 0,71;1,22; p=0,63). Вместе с этим следует учитывать информацию о том, что применение цефтобипрола в группе пациентов с нозокомиальной пневмонией и сопутствующими факторами такими, как возраст старше 75 лет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, бактериемия, демонстрирует значимо меньший уровень летальности в сравнении с комбинацией цефтазидим и линезолид.

В лечении инфекций нижних дыхательных путей, осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, а также бактериемии цефтобипрол был также безопасен в отношении частоты развития диареи как цефтаролин (ОШ 1,23; 95 % ДИ 0,93; 1,64; p=0,13).