Открытое, многоцентровое, наблюдательное, неинтервенционное исследование влияния на качество жизни препарата Кагоцел®, применяемого у пациентов с ОРВИ в реальной клинической практике в Республике Казахстан

Введение / Introduction

Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются основной причиной развития заболеваний во всём мире: согласно оценке, ежегодная заболеваемость инфекциями верхних дыхательных путей составляет 17,2 миллиарда человек (95 % интервал неопределённости [ИН] 15,4–19,2 миллиарда человек) и 291,7 миллиона человек — инфекциями нижних дыхательных путей (95 % ИН 276–307 миллионов человек). За период с 2005 по 2015 гг. заболеваемость инфекциями верхних дыхательных путей выросла на 10,3 %, а инфекциями нижних дыхательных путей — на 6,8 %. В 2015 г. на долю инфекций нижних дыхательных путей пришлось 540,4 тыс. лет, прожитых с инвалидностью (years lived with disability; YLD) во всём мире (95 % ИН: 365,3–760,3), тогда как на долю инфекций верхних дыхательных путей пришлось 2738,4 тыс. YLD (95 % ИН: 1538,6–4644,3) [1]. В 2016 г. инфекции нижних дыхательных путей стали причиной 652572 случаев смерти (95 % ИН: 586475–720612) среди детей в возрасте до 5 лет, 1080958 случаев смерти (943749–1170638) среди взрослых старше 70 лет и всего 2377697 случаев смерти (2145584–2512809) во всех возрастных группах в мире [2]. В Республике Казахстан в эпидемический сезон 2021–2022 гг. зарегистрировали более 3,306 миллионов случаев острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). По сравнению с эпидемическим сезоном 2019–2020 гг. заболеваемость ОРВИ остаётся на прежнем уровне. Рост заболеваемости наблюдался с ноября 2021 г. по январь 2022 г.¹

Таким образом, ОРИ представляет собой значимую проблему общественного здравоохранения во всём мире, оказывая заметное влияние на социально-экономические аспекты на различных уровнях. Нагрузка ОРИ особенно остро ощущается в странах с низким и средним уровнем дохода, где ресурсы здравоохранения могут быть ограничены, что усугубляет их влияние на системы здравоохранения и экономику [3–5]. Терапия ОРИ приводит к значительным прямым расходам на здравоохранение, включая госпитализации, амбулаторные посещения и лекарственные препараты. Данные расходы могут создавать дополнительную нагрузку на системы здравоохранения, отвлекая ресурсы от других основных медицинских услуг. Кроме того, ОРИ способствует повышению спроса на медицинские учреждения, что приводит к переполненности и ограничению доступа для лечения других заболеваний [4][5].

ОРИ может привести к значительному снижению производительности труда из-за невыхода на работу и отсутствия в школе по причине болезни. Применение эффективных методов лечения позволяет людям быстрее возвращаться к повседневной деятельности, что положительно влияет на экономическую производительность. Новые методы лечения могут улучшить стратегию контроля более тяжёлых случаев заболеваний, тем самым снижая риск осложнений и отсроченных последствий, таких как хроническое заболевание лёгких. Учитывая, что вирусные патогены (например, респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа, коронавирусная инфекция 2019 г. [coronavirus disease 2019, COVID-19]) оказывают значительное влияние на развитие ОРИ, разработка таргетной противовирусной терапии необходима для контроля вспышек заболеваний и угрозы пандемии.

Кагоцел^® представляет собой синтетический противовирусный препарат, который применяется преимущественно для лечения вирусных инфекций, в частности, гриппа и других ОРВИ. Действующее вещество препарата Кагоцел^®, синтетическое производное природного растительного соединения (госсипол), предназначено для усиления иммунного ответа организма против вирусных патогенов. Действие препарата Кагоцел^® обусловлено в первую очередь индукцией синтеза интерферона (ИФН) — группы сигнальных белков, играющих главную роль в иммунном ответе. После приёма внутрь препарат Кагоцел^® всасывается в желудочно-кишечном тракте и попадает в системный кровоток, где стимулирует выработку ИФН практически во всех популяциях клеток, участвующих в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках, что приводит к усилению противовирусной активности во всём организме [6][7]. В международном, когортном, открытом неинтервенционном исследовании, проведённом в 262 центрах на территории России, Молдовы, Армении и Грузии, приняли участие 18946 амбулаторных пациентов в возрасте от 18 до 93 лет с клиническим диагнозом ОРВИ или грипп. Результаты исследования показали, что назначение препарата Кагоцел^® в качестве комплексной терапии ОРВИ и гриппа способствовало снижению количества бактериальных осложнений в 1,65 раза (p <0,01) и уменьшению потребности в системной антибактериальной терапии в 1,51 раза (p <0,01). Наибольшую эффективность и меньшее количество осложнений при терапии наблюдали, в частности, у пациентов трудоспособного возраста [8].

Данное исследование вносит вклад в понимание эффективности и безопасности препарата Кагоцел^® при его рутинном назначении амбулаторным пациентам с ОРВИ лёгкой или средней степени тяжести, за исключением COVID-19. Главным направлением исследования было определение качества жизни пациента. Этот подход позволяет изменить традиционный взгляд на проблему болезни и пациента и использовать информацию, получаемую от пациента, для анализа его проблем, связанных с заболеванием и лечением.

Цель работы — оценка изменения качества жизни и динамики симптомов на фоне терапии препаратом Кагоцел^® у пациентов с ОРВИ.

Материалы и методы / Materials and methods

Дизайн исследования. Открытое многоцентровое наблюдательное неинтервенционное исследование влияния на качество жизни препарата Кагоцел^®, применяемого у пациентов с ОРВИ в рутинной клинической практике в Республике Казахстан было разработано для оценки изменений качества жизни и приверженности лечению при назначении препарата Кагоцел^® пациентам с ОРВИ лёгкой или средней степени тяжести.

В исследование были включены взрослые пациенты в возрасте 18–75 лет с ОРВИ лёгкой и средней степени тяжести, которым рутинно был назначен препарат Кагоцел^® в течение 24–72 ч с момента появления симптомов ОРВИ. ОРВИ лёгкой или средней степени тяжести определяли в соответствии с местными клиническими руководствами.

Критерии невключения: пациенты с температурой тела >38 ºC, уровнем сатурации крови кислородом <3 % и частотой дыхания ≥ 24 вдохов в минуту не были включены в исследование. Пациенты, получавшие ИФН-α в течение последнего месяца перед скринингом, также не были включены в исследование.

Критерии исключения: пациенты с положительным результатом теста на COVID-19 были исключены из исследования.

Терапия: Кагоцел^®, 12 мг, таблетки, был назначен всем пациентам в течение 24–72 ч с момента появления симптомов ОРВИ с продолжительностью приёма в течение 4 дней подряд в соответствии с утверждённой инструкцией.

Первичные конечные точки включали оценку динамики качества жизни и приверженности терапии препаратом Кагоцел^®. Качество жизни оценивали с помощью краткой версии опросника здоровья (Short form-12; SF-12) и Европейского опросника качества жизни — 5 направлений (EuroQol-5 Dimension 3-level; EQ-5D-3L).

Вторичные конечные точки включали оценку изменения степени тяжести симптомов и облегчения симптомов, выдачу больничных листов, частоту развития нежелательных явлений (НЯ) и серьёзных нежелательных явлений (СНЯ). Вторичные конечные точки эффективности также оценивали в подгруппах пациентов (мужчины и женщины), у пациентов в возрасте <60 лет и пациентов в возрасте ≥60 лет, а также у пациентов с ОРВИ лёгкой и средней степени тяжести.

Оценка и последующее наблюдение. Исследование включало три визита: в 1 день (начало лечения), на 3±1 и 6 дни (последующие визиты). Визиты 2 и 3 (на 3 и 6 день соответственно) проводили дистанционно по телефону.

Размер выборки. Поскольку текущее исследование было поисковым, и проверка гипотезы не являлась целью, формальный расчёт размера выборки не проводился.

Статистическая обработка данных. В связи с отсутствием гипотезы для анализа результатов использовали только описательную статистику. Конечные точки исследования оценивали в рамках набора данных для полного анализа (англ. full analysis set; FAS).

Результаты / Results

Характеристика изучаемой популяции. 319 мужчин и 681 женщина; средний возраст составил 33,5±12,8 лет; средний индекс массы тела: 24,4±3,9 кг/м²) с симптомами ОРВИ лёгкой (n=467) или средней (n=533) степени тяжести (средняя температура тела 37,1±0,5 °C). При исходном физикальном осмотре у 95,6 % пациентов отмечали изменения в состоянии ротоглотки, также часто регистрировали кашель (49,8 %), одышку (2,1 %) и хрипы в лёгких (0,2 %). Большинству пациентов требовалось назначение сопутствующей терапии: наиболее часто назначали местные антибиотики (87,2 %), жаропонижающие средства (82,2 %) и антисептические средства (69,1 %). Все 1000 пациентов были включены в FAS.

Первичные конечные точки. Средний исходный балл по опроснику качества жизни SF-12 составил 30,8±2,9 балла. На визитах 1, 2 и 3 средний балл по опроснику качества жизни SF-12 среди пациентов с легкими симптомами значительно не изменился (p=0,690 между визитами 1 и 3). Среди пациентов с ОРВИ средней степени тяжести средний балл по опроснику SF-12 составил 30,7±2,6, 30,7±2,6 и 30,3±2,6 на визитах 1, 2 и 3 соответственно (p=0,007 между визитами 1 и 3).

Согласно результатам оценки качества жизни по опроснику EQ-5D-3L, 41,8 % пациентов на исходном уровне не отмечали затруднений в повседневной деятельности, боли, дискомфорта или тревожно-депрессивного состояния. Доля пациентов в группе с ОРВИ лёгкой степени тяжести, не испытывавших затруднений в передвижении, самообслуживании и повседневной деятельности, а также не сообщавших о боли/дискомфорте и тревоге, составила 49 % на момент визита 1. Данный показатель увеличился до 65,1 % к визиту 2 и до 88,0 % к визиту 3. В данной группе результаты оценки общего состояния здоровья по опроснику EQ-5D-3L показали статистически значимое улучшение (p <0,001) к визиту 2 (с 84,3±10,0 до 90,4±5,1 к визиту 2 и до 95,7±4,9 к визиту 3). В группе пациентов с ОРВИ средней степени тяжести доля пациентов, не испытывавших затруднений в передвижении, самообслуживании и повседневной деятельности, а также не жаловавшихся на боль/дискомфорт и тревогу, составила 35,5 % при первом визите, увеличившись до 62,3 % ко второму визиту и до 92,8 % к третьему визиту. В данной группе результаты оценки общего состояния здоровья по шкале EQ-5D-3L также показали статистически значимое улучшение (p <0,001) ко второму визиту (с 70,4±13,6 до 85,4±8,2 ко второму визиту и до 99,1±3,7 к третьему визиту). По результатам общих изменений показателей пациентов по опроснику EQ-5D-3L регистрировали статистически значимое улучшение в обеих группах (p ˂0,001). Изменения общего среднего балла по опроснику EQ-5D-3L представлены на рис. 1 и 2.

В обеих наблюдаемых группах отмечен средний показатель приверженности терапии ОРВИ: 76,7–79,0 % пациентов с ОРВИ лёгкой степени тяжести и 52,2–59,3 % пациентов с ОРВИ средней степени тяжести соблюдали назначенное лечение.

Вторичные конечные точки. На исходном уровне наиболее часто встречающимися симптомами ОРВИ были слабость (94,2 %), утомляемость (73,1 %) и боль в горле (81,1 %). Согласно данным, представленным на рис. 3 и 4, лечение препаратом Кагоцел^® сопровождалось статистически значимым (p <0,001) быстрым купированием основных симптомов ОРВИ как у пациентов с лёгкой, так и у пациентов со средней степенью тяжести ОРВИ. Более 90 % пациентов обеих групп на 6 день не отмечали остаточных симптомов. Аналогичные тенденции наблюдали в подгруппах мужчин и женщин, а также у пациентов в возрасте <60 лет и ≥60 лет.

В группе пациентов с ОРВИ средней степени тяжести наблюдалось статистически значимое улучшение (p <0,001) по всем симптомам к визиту 2. Наиболее часто упоминаемыми симптомами в данной группе были слабость, о которой сообщили 96,8 % пациентов, и боль в горле — 92,5 %. На исходном уровне на одышку жаловались 2,4 % пациентов; к визиту 2 жалоб на одышку не было ни у одного пациента (p <0,001). В отличие от пациентов с ОРВИ лёгкой степени тяжести, на втором визите только у 10,5 % пациентов с ОРВИ средней степени тяжести полностью отсутствовали симптомы, тогда как на третьем визите — у 89,9 % пациентов. Единственной подгруппой, в которой не было отмечено полного отсутствия симптомов ни у одного пациента к визиту 2, была небольшая группа (n=10) мужчин ˃60 лет; однако к визиту 3 у 100 % этих пациентов было зафиксировано полное исчезновение симптомов.

В подгруппах пациентов, разделённых по возрасту и полу, в большинстве случаев наблюдалось статистически значимое (p <0,001) улучшение общего состояния здоровья к визитам 2 и 3, за исключением самой малочисленной подгруппы пациентов с ОРВИ средней степени тяжести, а именно мужчины старше 60 лет. В случае начала лечения в течение 24 ч или в течение 24–72 ч от появления симптомов ОРВИ, симптомы купировались к визиту 3 в 98,3 и 87,8 % случаев соответственно.

Результаты анализа выдачи больничных листов показали, что в группе пациентов с ОРВИ лёгкой степени тяжести статистически значимо (p <0,001) большему числу пациентов, начавших терапию в течение первых 24 ч, требовался больничный лист. В группе пациентов с ОРВИ средней степени тяжести статистически значимо (p <0,001) большему числу пациентов, начавших терапию позднее 24 ч от начала появления симптомов, требовался больничный лист. Во время визитов 2 и 3 новых больничных листов ни в одной из групп не выдавалось, и различий в количестве продлений больничных листов не наблюдалось.

В ходе данного исследования не было зарегистрировано ни одного НЯ или СНЯ.

Обсуждение / Discussion

Эффективные методы лечения ОРИ могут снизить нагрузку на системы здравоохранения за счёт снижения частоты случаев госпитализации и связанных с ними расходов, что может высвободить ресурсы для более эффективного распределения в других сферах общественного здравоохранения. Более того, достижения в лечении могут повысить качество жизни людей, страдающих ОРИ, особенно у пациентов с хронической формой, что может привести к улучшению психического здоровья, социальной вовлечённости и общей удовлетворённости жизнью.

Разработка новых методов лечения ОРИ имеет первостепенное значение как с точки зрения здравоохранения, так и с точки зрения социально-экономических аспектов. Инвестиции в данную сферу могут привести к улучшению результатов лечения, снижению расходов на здравоохранение, повышению качества жизни и позитивным экономическим последствиям, в конечном итоге способствуя устойчивости общественного здравоохранения и социально-экономической стабильности. Взаимосвязь результатов лечения и экономической стабильности подчёркивает насущную потребность постоянного акцентирования внимания и финансирования исследований и разработки методов лечения ОРИ.

Препарат Кагоцел^® представляет собой значительное достижение в области противовирусной терапии благодаря своему уникальному механизму действия и способности усиливать иммунный ответ организма. В данном неинтервенционном исследовании назначение препарата Кагоцел^® пациентам с ОРВИ лёгкой или средней степени тяжести привело к значительному улучшению качества жизни, оцениваемому по шкале EQ-5D-3L к концу лечения. Независимо от степени тяжести ОРВИ, пола и возрастной группы (<60 или ≥60 лет), лечение препаратом Кагоцел^® сопровождалось быстрым разрешением симптомов. На 6 день у 88–89 % пациентов симптомы отсутствовали.

С учётом неинтервенционного, несравнительного дизайна исследования, полученные данные следует интерпретировать с осторожностью. Результаты предыдущих исследований, включая как рандомизированные контролируемые, так и неинтервенционные сравнительные, показали большую эффективность препарата Кагоцел^® при добавлении к симптоматическому лечению ОРВИ по сравнению с применением только симптоматического лечения. Результаты исследования эффективности препарата Кагоцел^® показали, что назначение препарата Кагоцел^® приводило к более быстрому исчезновению симптомов гриппа. Через 24–36 ч с начала лечения температура тела нормализовалась у 70 % пациентов, получавших препарат Кагоцел^®, и только у 25 % пациентов в группе плацебо (p <0,01). Уменьшение воспалительных изменений в ротоглотке (исчезновение гнойного налёта на миндалинах) (p <0,01) наблюдалось через 48 ч у 71,4 % пациентов в группе препарата Кагоцел^® и только у 30,0 % пациентов в группе плацебо [9].

Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, в котором приняли участие 150 взрослых пациентов с ОРИ. Авторы показали, что пациентам в группе препарата Кагоцел^® не потребовалось дополнительное назначение антибактериальных и муколитических препаратов, а длительность симптоматического лечения составила 1,8±0,1 дня. Средняя продолжительность сопутствующей терапии составила 3,9±0,4 дня (p <0,05) в контрольной группе, а в 10,0 % случаев в связи с осложнённым течением ОРИ потребовалось назначение антибактериальных препаратов (амоксициллин + клавулановая кислота 1000 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) и муколитика амброксола 30 мг 3 раза в сутки [10].

Заключение / Conclusion

Таким образом, результаты данного крупномасштабного наблюдательного исследования показали эффективность назначения препарата Кагоцел^® амбулаторным пациентам с ОРВИ лёгкой или средней степени тяжести, что проявилось в быстрой нормализации качества жизни и купировании симптомов вирусной инфекции. Лечение не сопровождалось развитием каких-либо НЯ, что подтверждает хороший профиль безопасности препарата, установленный в предыдущих исследованиях. Кагоцел^® может быть рекомендован амбулаторным пациентам с ОРВИ лёгкой или средней степени тяжести в рутинной клинической практике.