Возможности фармакологической тромбопрофилактики в микрохирургии в условиях реальной клинической практики

Введение / Introduction

Первая клинически успешная микрохирургическая пересадка свободного лоскута состоялась в 1972 году. Технические достижения и усовершенствования в микрохирургии за последние двадцать лет привели к высокому уровню успеха при свободной пересадке тканей в самых разных клинических ситуациях. Одновременный прогресс в области хирургического и анестезиологического обеспечения, а также улучшение периоперационного сестринского ухода сыграли важную роль в том, что эта техника стала стандартом лечения при многих патологиях. В настоящее время использование свободных лоскутов представляет собой вариант лечения во многих видах реконструктивной хирургии, и опытные бригады сообщают об очень высоких показателях успеха [1]. Несмотря на хорошо разработанные методы профилактики, основным осложнением свободных лоскутов является тромбоз сосудов, в основном венозной этиологии [2][3] (рис. 1). Это часто требует хирургической ревизии и может привести к декомпенсации кровоснабжения и некрозу лоскута. Как правило, лоскуты, которые пересаживают свободно, имеют в составе сосудистой ножки две вены: либо две комитантные вены, либо одну комитантную вену и одну вену из другой сосудистой сети лоскута. Что после выполнения сосудистых анастомозов позволяет осуществлять венозный отток от всего лоскута.

Тем не менее, даже в самых квалифицированных хирургических бригадах по-прежнему регистрируется определённый процент плохих исходов. Тромбоз в месте анастомоза — это не только наиболее частая причина неудач при микрохирургических операциях, но он также является одним из факторов, приводящих к нарушению циркуляции в свободных лоскутах [4]. Все состояния, приводящие к тромбозу, описанные Вирховым встречаются при операциях со свободными лоскутами. Взаимосвязь между продолжительностью операции и риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), вероятно, является многофакторной. В соответствии с патофизиологическими основами ВТЭ, неподвижность в результате длительных хирургических вмешательств может привести к застою крови, гиперкоагуляции и повреждению эндотелия, вызванному растяжением стенки сосуда, что увеличивает риск развития ВТЭ. Венозный застой и ишемия могут способствовать образованию ТГВ за счёт усиления регуляции Р-селектина и местных протромботических микрочастиц. Состояние гиперкоагуляции, а также воспаление и повреждение эндотелия, возникающие во время операции, могут аналогичным образом инициировать каскад свёртывания крови и увеличить риск образования тромбов.

Все тромбоэмболические осложнения в микрохирургии по времени возникновения можно разделить на три основные группы: ближайшие, ранние и поздние. Ближайшими являются тромбозы, которые возникают в ходе оперативного вмешательства и в первые 2 часа после завершения вмешательства (рис. 1). К ранним осложнениям относятся сосудистые тромбозы, возникающие на 1–3 сутки после операции (рис. 2). Поздние тромбозы регистрируются с 4-х по 10-е сутки после вмешательства (рис. 3).

В случае ближайших и ранних тромбозов в плане спасения лоскута на первый план выходят хирургические методы (ревизия, тромбэктомия с резекцией зоны анастомоза, выполнение новых анастомозов, а в некоторых случаях пластики сосудов аутовенозными вставками) и о применении лекарственных средств можно говорить как о вспомогательной опции — профилактика образования новых тромбов. И наоборот, в случае поздних тромбозов ведущими методами лечения являются консервативные.

К сожалению, фармакологические методы профилактики и лечения тромбозов часто разрабатываются на основе разрозненного опыта лечащих врачей, с заметными различиями в лекарственных средствах, дозировках и сроках применения. Многочисленные исследования на животных и ограниченные проспективные клинические исследования приводят к отсутствию единого мнения о рекомендациях по профилактике и лечению тромботических осложнений. Очевидно, что тромбопрофилактика не может помочь избежать тромбоза при плохом качестве хирургической техники. Однако главная цель рутинной фармакологической тромбопрофилактики — обеспечить безопасность хорошо выполненных пересадок лоскутов. Поскольку вероятность успеха в квалифицированных бригадах достигает 90–98 %, трудно установить определённое преимущество того или иного протокола тромбопрофилактики в показателях эффективности и безопасности.

Цель / Objective данного обзора — это обсудить многочисленные пути тромбопрофилактики, которые могут сыграть роль в обеспечении выживаемости лоскута после хорошо выполненной операции.

Материалы и методы / Materials and methods

Был проведён всесторонний поиск литературы в базах данных PubMed, Scopus, Elibrary по следующим ключевым словам: «free flap» и «microsurgery», а также «thrombosis prevention», «thromboprophylaxis», «anticoagulant», «antiplatelet», «heparin», «low molecular weight heparin», «acetylsalicylic acid», «aspirin», «dextran», «direct oral anticoagulants», «apixaban», «rivaroxaban», «edoxaban», «dabigatran», «fibrinolytic», «Xa factor inhibitors», «thrombin inhibitors», «warfarin». В русскоязычных базах данных поисковый запрос составлялся по такому же алгоритму: «свободный лоскут» и «микрохирургия», а также «профилактика тромбозов», «тромбопрофилактика», «антикоагулянт», «антиагрегант», «гепарин», «низкомолекулярный гепарин», «ацетилсалициловая кислота», «аспирин», «декстран», «прямые оральные антикоагулянты», «апиксабан», «ривароксабан», «эдоксабан», «дабигатран», «фибринолитик», «ингибиторы Xa фактора», «ингибиторы тромбина», «варфарин».

Критериями включения были все статьи, в которых описывается опыт применения лекарственных средств для периоперационной профилактики тромбообразования в пересаженных лоскутов, вне зависимости от их локализации и метода исследования, опубликованные на русском и английском языках. Методология литературного поиска представлена на рис. 4.

При первичном поиске было найдено порядка 10 тысяч статей, опубликованных с 1980 по сентябрь 2024 года. Такая глубина поиска была обусловлена с одной стороны уже сформированными техническими возможностями микрохирургических операций, а с другой отсутствием более свежих опубликованных статей, в которых анализируются некоторые группы лекарственных средств. После ознакомления с заголовками и абстрактами, были исключены статьи, в которых анализируются нефармакологические методы тромбопрофилактики, в которых нет указаний на конкретные лекарственные средства, нет указаний на исходы эксперимента или клинического исследования, а также статьи, опубликованные на других языках или полнотекстовые версии, которых не опубликованы в свободном доступе. Итого в обзоре проанализированы 34 полнотекстовые статьи [7–40].

Результаты / Results

В рамках данной статьи рассмотрены лекарственные средства, фармакологическое действие которых направлено на предотвращение образования тромбов или их разрушение (антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитики) и лекарственные средства, которые опосредовано через другие механизмы действия могут снижать вероятность образования тромбов в пересаженных лоскутах.

Антиагреганты

Ацетилсалициловая кислота

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) как антиагреганта заключается в способности в низких дозах селективно ингибировать циклооксигеназу-1, что предотвращает синтез тромбоксана А2, отсутствие которого предотвращает активацию и агрегацию тромбоцитов. При увеличении дозы, селективность действия прекращается и развиваются эффекты связанные и ингибированием циклооксигеназы-2 — снижение синтеза простациклина и угнетение воспалительной реакции [5].

Исследования на животных показали, что АСК предотвращает агрегацию тромбоцитов и образование тромбов в микрососудистых анастомозах [6][7]. Другие исследования не выявили никакого влияния на конечные показатели проходимости [8][9].

Существует большое количество исследований оценивающих влияние АСК на выживаемость лоскутов после свободной их пересадки. В одном из таких исследований в общей сложности было проведено 390 последовательных процедур свободного переноса тканей; 184 пациента не получали послеоперационной тромбопрофилактики, 142 получали АСК, 48 — низкомолекулярный гепарин или комбинацию препаратов, а 16 — инфузию гепарина. Общая частота осложнений составила 38 %, причём в группе, принимавшей АСК, было значительно больше осложнений по сравнению с группой, не принимавшей профилактику (p=0,002). Между приёмом АСК и отсутствием антикоагулянтов не было выявлено существенной разницы в частоте кровотечений (p=0,192) или несостоятельности лоскута (p=0,839). В группе, принимавшей АСК, было проведено больше послеоперационных ревизий (p=0,039). Послеоперационная тромбопрофилактика АСК после свободной пересадки тканей не обеспечивает улучшения выживаемости свободного лоскута и может быть связана с более высокой частотой осложнений [10].

В недавнем метаанализе, обобщающем результаты 14 проведённых исследований, было проведено сравнение использование АСК и других антитромботических лекарственных средств. Не было установлено достоверных отличий между протоколами тромбопрофилактики с применением АСК и использованием других лекарственных средств [11].

Антикоагулянты

Нефракционированный гепарин

Учитывая быстрое начало действия и короткий период полувыведения, подкожное или внутривенное введение гепарина обычно используется в периоперационных условиях. Гепарин усиливает активность антитромбина III, ускоряя его антипротеазную активность и связывание с субстратом в 1 000 раз. Происходит ингибирование каскада свёртывания крови за счёт инактивации факторов свёртывания крови II (тромбина), IX, X, XI и XII [12]. Как правило, интраоперационно используется подкожный болюс в дозе 5000 ЕД, с последующим продолжением применением каждые 8 часов до выписки [13].

Более высокие дозы гепарина, высвобождая оксид азота (NO) из эндотелия сосудов, также приводят к расширению сосудов. Вазодилатация увеличивает скорость кровотока и, согласно триаде Вирхова, также снижает склонность к тромбообразованию [14]. Таким образом, гепарин подавляет образование артериальных и венозных тромбозов и в настоящее время в основном используется для антикоагуляции в микрохирургии. Контроль дозы осуществляется путём измерения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое при увеличении в 2 раза по сравнению с нормой указывает на терапевтический эффект гепарина. В исследованиях удалось добиться снижения венозных тромбозов на 60 % путём введения гепарина в терапевтической дозировке.

Частым нежелательным эффектом введения НФГ является значительно повышенная склонность к кровотечениям, в первую очередь в области места наложения анастомоза и из других сосудов лоскута. Риск кровотечения при применении гепарина значительно выше, чем при приёме АСК или декстрана [15]. Другой опасностью гепаринотерапии является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ I и II). При этом очень редкая форма ГИТ I не модулируется с частотой 1–3 % и возникает только через 5–10 дней после начала введения гепарина, тогда как наиболее распространённая неиммунная форма ГИТ II приводит к падению уровня тромбоцитов <100 х 10³ / мкл в течение первых 2 дней после введения гепарина. Согласно данным Segna E. и соавт. ГИТ может быть редкой причиной некроза лоскута и неудачи лечения [16].

Исследования на животных показали, что гепарин может уменьшить образование тромбов и улучшить жизнеспособность лоскута при местном или системном применении [17][18]. Клинические исследования не выявили существенного увеличения частоты возникновения гематом при введении низких доз гепарина в соответствующей дозе для профилактики тромбоэмболии [19, 20]. Ни одно клиническое исследование не продемонстрировало какой-либо пользы от системного применения гепарина для профилактики тромбоза лоскута.

По этим причинам в настоящее время низкомолекулярные гепарины, обладающие большим профилем безопасности рекомендованы к применению.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

НМГ представляют собой гидролизованный аналог нефракционированного гепарина (НФГ). Они в большей степени ингибируют фактор Ха, но в меньшей степени проявляют антитромбиновую активность (фактор II). Риск возникновения ГИТ II в 10 раз ниже при их использовании. Существует более высокая биодоступность при меньшем неспецифическом связывании и более длительном действии (8–16 ч при абсорбции и 2–3 ч HWZ) [21]. В отличие от НФГ элиминация НМГ происходит почечным путём, поэтому следует упомянуть риск кумуляции при нарушении выделительной функции почек в качестве недостатка по сравнению с НФГ. Поскольку НМГ вызывают лишь небольшое изменение уровня тромбоцитов, корректировка дозы может проводиться на основании измерения анти-Ха активности, в противном случае используются стандартные дозировки согласно инструкции к конкретному лекарственному средству.

НМГ являются стандартной профилактической мерой при венозной тромбоэмболии у пациентов, перенёсших серьёзную операцию, или для тех, кто перенёс более мелкие операции с факторами риска ВТЭ. В исследованиях на животных НМГ показали различные результаты в отношении своей способности предотвращать образование тромбозов в микрососудистых анастомозах, но в клинических исследованиях не было продемонстрировано явной пользы [22][23].

Фондапаринукс

Фондапаринукс — синтетический ингибитор фактора Ха, для парентерального применения обладающий механизмом действия, аналогичным механизму действия гепарина и НМГ [24]. Фондапаринукс не ингибирует активность тромбина, не является ингибитором тканевого фактора высвобождения и не обладает другими свойствами гепарина, такими как противовоспалительный, противовирусный, антиангиогенетический, противоопухолевый и антиметастатический эффекты, хотя высокоаффинно взаимодействует с различными протеазами, ингибиторами протеаз, хемокинами, цитокинами, факторами роста и соответствующие им рецепторы. Низкий уровень антитромбина III в крови также влияет на эффективность фондапаринукса. Он имеет более длительный период полувыведения (17–21 час), чем гепарин или НМГ, и назначается один раз в день [25].

В литературе имеются сообщения об очень ограниченном применении фондапаринукса в микрососудистой хирургии в качестве средства 2-ой линии тромбопрофилактики у пациентов с развившейся гепарин индуцированной тромбоцитопенией [26]. Однако он не одобрен для использования по этому показанию [27].

Прямые оральные антикоагулянты

К прямым оральным антикоагулянтам (ПОАК), доступным в настоящее время в России, относятся: ингибиторы фактора Ха апиксабан, ривароксабан и эдоксабан, а также прямой ингибитор тромбина — дабигатран [28].

Эти лекарственные препараты не являются препаратами 1-ой или 2-ой линии антикоагулянтной терапии для обычных пациентов микрохирургического профиля, но они могут быть применимы при определённых состояниях гиперкоагуляции или у пациентов с сосудистыми и сердечными заболеваниями, которым требуются микрохирургические процедуры. Пациенты, ранее принимавшие ПОАК, обычно прекращают приём этих препаратов и возобновляют их приём в послеоперационном периоде, когда состоялся хирургический гемостаз. Применение данной группы в базовых протоколах тромбопрофилактики требует дальнейшего изучения.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина действуют путём прямого связывания с тромбином, снижая его активность. В России зарегистрирован для внутривенного введения только бивалирудин. Необходимо провести ещё исследования, чтобы выяснить конкретную роль этого препарата в микрохирургической тромбопрофилактике. Рекомендуется тесное сотрудничество с гематологами, если это необходимо в периоперационном периоде.

Варфарин

Варфарин — это пероральный антикоагулянт, который ингибирует витамин К зависимую эпоксид редуктазу в печени, что впоследствии снижает выработку витамин К-зависимых факторов свёртывания крови (II, V, VII и X) и антикоагулянтов (протеинов С и S) [29]. Варфарин обычно назначают в послеоперационном периоде, так как он обладает выраженным антикоагулянтным действием, но при этом имеет отсроченное начало эффекта. Как правило, он не используется в арсенале для острой периоперационной фазы тромбопрофилактики в микрососудистой хирургии.

Фибринолитики

В отличии от остальных лекарственных средств из группы, угнетающих систему гемостаз, действие фибринолитиков направлено не на предотвращение тромбоза, а на разрушение уже сформированных тромбов. Все фибринолитики по механизму действия делятся на 2 большие группы — непосредственно ферментные препараты, которые разрушают фибрин (фибринолизин (плазмин), трипсин, химотрипсин) и активаторы плазминогена, которые ускоряют образование плазмина.

Опыт применения фибринолитиков в микрохирургии ограничен и в основном все исследования достаточно старые, опубликованные 10 лет назад и ранее. В обзоре, опубликованном Brouwers K. и соавт. [30] были проанализированы 27 опубликованных исследований. Авторы пришли к выводу, что анализ не выявил убедительных доказательств того, что дополнительное применение специфических тромболитиков повышает вероятность успеха процедур по восстановлению проходимости сосудов в пересаженных лоскутах. В большинстве исследований тромболитики использовались как дополнительная опция к хирургической экстракции тромба. Также необходимо помнить, что исходя из механизма действия фибринолитиков, после их применения всегда сохраняется риск реперфузионного поражения нижележащих тканей.

Коллоидные растворы

Это гетерогенные полисахариды разного размера (10–150 кД). В большинстве стран используется гидроксиэтилкрахмал (HES) 6 %. Их антитромботическая функция обусловлена следующими механизмами — усиление эндогенного фибринолиза, а также снижение адгезии тромбоцитов к vWF и активации тромбоцитов [31].

Декстраны

В отличии от АСК декстран угнетает фактор Виллебранда, фактор VII и образование фибрина и увеличивает объём циркулирующей жидкости. Однако по сравнению с АСК, применение декстрана для профилактики тромбоэмболических осложнений, сопровождается большим количеством осложнений, таких как аллергические реакции, отёк лёгких, инфаркт миокарда, пневмония, нефротоксичность, без влияния на эффективность [32].

В исследовании, проведённом Jayaprasad K. и соавт. был выполнен ретроспективный анализ исходов 172 лоскутов. Было проведено сравнение между двумя группами пациентов (по 86 лоскутов в каждой) с использованием декстрана 40 и без него с точки зрения безопасности и эффективности. Статистически значимых различий в частоте тромботических осложнений между группами выявлено не было. Ни у одного из пациентов не развился острый респираторный дистресс-синдром и не потребовалась длительная искусственная вентиляция лёгких. Ни у одного пациента не было анафилактоидных реакций, связанных с применением декстрана. У тридцати восьми пациентов (43,7 %) в группе А и 21 (25,6 %) пациента в группе В развился послеоперационный ателектаз (р=0,01). У шести пациентов в группе А и у пяти пациентов в группе В — послеоперационная пневмония (р=0,93) [33]. Авторы пришли к выводу, что, хотя декстран 40 не привёл к каким-либо значительным неблагоприятным местным или системным осложнениям, он бесполезен в качестве послеоперационного антитромботического средства при реконструкции головы и шеи со свободным переносом тканей.

Ridha и соавт. в 2005 году опубликовали анализ работы пластических хирургов Великобритании, в котором было обнаружено, что 45 % из них регулярно использовали декстран после микрохирургических процедур [34]. Они не обнаружили существенной разницы в показателях успеха между теми, кому назначали декстран, и теми, кому нет. Декстран в значительной степени утратил популярность из-за потенциального риска анафилаксии и отёка лёгких, а также отсутствия доказательной базы в поддержку его применения.

Оксид азота (NO)

Было показано, что расслабляющий фактор эндотелиального происхождения (EDRF), недавно идентифицированный как оксид азота (NO), играет важную роль в тонусе сосудов, агрегации тромбоцитов, нейротрансформации и иммунологическом ответе. NO ингибирует адгезию и активацию тромбоцитов. Поскольку NO является лабильной молекулой, его необходимо вводить ингаляционно или в качестве прекурсора (доноров NO). В двух исследованиях на животных [35, 36] была показана роль доноров NO (моноат спермина, L-аргинин) при местном или системном введении в свободные лоскуты. В этих же исследованиях показано, что ингибиторы NO снижали артериальную проходимость в пересаженном лоскуте на животных моделях. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить роль NO в развитии микрососудистых тромбозов. Вероятно позитивное его влияние не столь высоко, однако необходимо иметь в виду негативный эффект от применения ингибиторов NO. Нитропруссид натрия, как известно, способствует высвобождению NO. Однако гипотензивный эффект, связанный с его применением, приводит к значительному снижению кровотока в свободном лоскуте, что отрицательно сказывается на выживаемости лоскута [37].

Стимуляция простациклиновых рецепторов (IP)

Несмотря на то, что IP обладает многими функциями, определёнными в исследованиях на животных моделях, основная клиническая значимость IP заключается в качестве мощного сосудорасширяющего средства: стимуляторы IP используются для лечения тяжёлых и даже опасных для жизни заболеваний, связанных с патологической вазоконстрикцией (например, легочная гипертензия).

Простациклин PGE (1)

Простациклин — это природный простагландин, вырабатываемый интимой кровеносных сосудов. Это самый мощный из известных ингибиторов адгезии тромбоцитов. Эффект на тромбоциты обычно исчезает в течение 30 минут после прекращения инфузии. Поиск литературы не выявил существенных упоминаний о применении PGE (1) с точки зрения тромбопрофилактики в хирургии. Основным применением является ингаляция PGE (1) при лечении лёгочной гипертензии, эффективность и гемодинамические эффекты которой сопоставимы с ингаляционным NO.

Тем не менее, PGE (1) в настоящее время является одним из самых мощных сосудорасширяющих средств. Внутривенное введение простациклина PGE1 используется для снижения не только лёгочного, но и системного сосудистого тонуса. Этот нежелательный эффект может отрицательно сказаться на перфузионном давлении лоскутов при микрохирургии. Сравнение этого негативного эффекта с потенциальным антитромботическим эффектом требует дополнительных исследований при свободных пересадках лоскутов.

В ходе исследований на животных Lee KS и соавт. [38] продемонстрировали превосходство простациклина над АСК, подтверждённое гистологическим анализом. Этот препарат также успешно применялся в двух клинических исследованиях (2 нг/кг/мин или 1200 нг за 2 часа).

Обсуждение / Discussion

Пересадка свободных лоскутов является ключевой процедурой в реконструктивной хирургии. Несмотря на то, что количество успешных операций со свободными лоскутами растёт, в исследованиях сообщается о тромбоэмболических осложнениях как наиболее распространённой причине несостоятельности лоскута. Тромботические явления часто провоцируются некачественным анастомозом микрососудов, сдавлением ножки, инфекцией или несоответствием донорского сосуда. В попытке улучшить приживаемость лоскута различными бригадами в разных странах мира были опробованы многие фармакологические препараты такие, как АСК, гепарин и декстран, и прочие в периоперационном периоде чтобы предотвратить образование тромбов.

Однако существует ограниченное количество клинических исследований, подтверждающих их использование в качестве профилактических агентов при пересадке свободных лоскутов, и в настоящее время нет единого мнения относительно идеального режима. Нет данных, однозначно подтверждающих использование какого-либо лекарственного средства в качестве периоперационной профилактики.

Современные методы антикоагуляции в микрососудистой хирургии, как было установлено, не отличаются друг от друга по эффективности и профилю нежелательных эффектов. В частности, результаты испытаний АСК, гепарина и декстрана на животных значительно различались по сравнению с проспективными и ретроспективными клиническими исследованиями на людях.

Заключение / Conclusion

Нет клинических данных, высокого уровня доказательности подтверждающих успех рутинного применения лекарственных средств, угнетающих тромбообразование в периоперационном периоде, и, с другой стороны, они могут увеличить риск образования гематомы, что в свою очередь может также негативно сказываться на лоскуте.

Лекарственные средства опосредовано влияющие на процесс тромбообразования также не имеют достаточной доказательной базы, чтобы рутинно рекомендовать их применение в клинической практике. Ввиду специфики проблемы, проведение контролируемых рандомизированных клинических исследований затруднено и существует явная нехватка исследований реальной клинической практики, в которых изучалось бы использование различных схем тромбопрофилактики в микрохирургии с использованием свободного лоскута.

К дизайну такого исследования учитывая нынешнюю низкую частоту тромбозов лоскутов должны предъявляться строгие требования. Это должны быть исследования достаточной мощности, с продуманным дизайном, включёнными пациентами с похожей патологией или механизмом травмы и сходными операциями выполненными достаточно квалифицированными бригадами. Вероятно, такими исследованиями смогут стать исследования реальной клинической практики.