Фармакоэпидемиология антидепрессантов в Российской Федерации

Введение / Introduction

Психические заболевания являются серьёзной глобальной проблемой: на их долю в 2019 г. приходилось до 16 % от общего глобального бремени болезней, а ассоциированный ежегодный экономический ущерб оценивается примерно в $5 трлн. [1]. На региональном уровне потери могут составлять от 4 % валового внутреннего продукта в Восточной части Африки и до 8 % в странах Северной Америки [1]. В настоящее время антидепрессанты (АД) широко используются в качестве стандартного метода лечения тревожных и депрессивных расстройств с целью купирования симптомов пониженного настроения, тревоги, ангедонии и предотвращения их рецидива [2-5].

Исследования, посвящённые эпидемиологии депрессии и тревожных расстройств, показывают, что эти заболевания чаще встречаются у женщин, людей в позднем среднем возрасте, а также у лиц с низким социально-экономическим статусом, но существенных различий между европейскими странами в заболеваемости нет [8-10]. В тоже время, с момента выхода на рынок в 1980–1990-х годах современных АД частота их назначений значительно возросла во всём мире, особенно в странах с высоким уровнем дохода [11].

Среди причин роста потребления большинство исследований указывает на важность таких факторов как доступность медицинской помощи и отношение общества к психическим заболеваниям [12][13]. В исследовании Lewer D. с соавт. (2015 г.) было продемонстрировано, что более высокий уровень расходов на здравоохранение и более низкий уровень стигматизации, связанной с психическим здоровьем, в каждой из стран-участниц исследования был ассоциирован с более высокой частотой назначения антидепрессантов [14].

Терапия АД проводится длительно (не менее 6 мес.) и требует высокого уровня приверженности [3]. Факторы, влияющие на приверженность пациентов терапии АД, представлены в табл. 1 [15].

Исходя из данных, представленных в табл. 1, низкая приверженность пациентов терапии является многофакторной проблемой, связанной как с социально-культурными аспектами, так и с эффективностью и безопасностью самой терапии и соматическим статусом пациента. Несомненно, важное значение имеет как доступность самой медицинской помощи, так и финансовая доступность лекарственных средств (ЛС) для пациента. В тоже время в Российской Федерации (РФ) психотропные средства, в том числе АД, предоставляются бесплатно только лицам с психическими заболеваниями, признанным инвалидами I и II групп, а также больным, работающим в лечебно-производственных государственных предприятиях для проведения трудовой терапии, обучения новым профессиям и трудоустройства на этих предприятиях, что может снижать доступность лекарственной терапии для широкого круга пациентов и являться одной из причин их низкой комплаентности [16].

Сведений о тенденциях потребления АД в РФ в долгосрочной перспективе в открытых источниках не найдено.

Цель исследования / Objective

Оценить динамику объёмов и структуры потребления АД в РФ в долгосрочной перспективе.

Материалы и методы / Materials and methods

Из базы данных IQVIA (IQVIA Россия и Евразия) выгружены данные о продажах ЛС, относящихся к классу АТХ N06A (антидепрессанты), согласно действующим российским клиническим рекомендациям применяемых у пациентов с невротическими, связанными со стрессом и соматоформными расстройствами (код МКБ F40-F48) в период 2019–2024 гг. Учтена информация о следующих ЛС: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин), СИОЗС и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин), атипичные антидепрессанты (вортиоксетин, агомелатин), трициклических антидепрессантах (амитриптилин, кломипрамин, имипирамин), тетрациклических антидепрессантах (миртазапин). Сведения включали регион и год продажи, количество проданных установленных дневных доз (англ. define daily dose; DDD) каждого из международных непатентованных наименований (МНН), канале продаж (розница, льготное лекарственное обеспечение (ЛЛО), дополнительное лекарственное обеспечение (ДЛО)), суммарных затратах в рублях по каждому из МНН. DDDs — нормирующая единица потребления ЛС, которая отражает предполагаемую среднюю поддерживающую дозу в сутки, при применении ЛС по основному показанию у взрослых [17].

Исходя из представленных данных об использованных DDDs, рассчитано ориентировочное количество пациентов, получивших годичный курс одного из рассматриваемых МНН, а также количество DDDs/1000 жителей в день. Расчёт произведён по формулам [17]:

В расчётах учтена численность жителей в РФ, в том числе в каждом из регионов согласно данным государственного статистического наблюдения [18].

Данные о региональных продажах представлены в абсолютной стоимости проданных ЛС в руб. для каждого из регионов по каждому МНН.

При оценке корреляции объёмов продаж антидепрессантов в каждом из регионов с численностью населения использован корреляционный анализ Спирмена, с определением коэффициента корреляции и статистической достоверности результатов. Последняя принята равной 0,01.

Результаты / Results

Общий объём продаж, а также источники финансирования приведены на рис. 1.

Исходя из данных, приведённых на рис. 1, видно, что в период 2019–2024 гг. в РФ наблюдался более чем двукратный рост продаж АД в РФ. Так, в 2019 г. продано 200 млн, в то время как в 2024 г. — порядка 500 млн. DDDs, что соответствует расчётным показателям потребления, составляющим 3,88 DDDs/1000 жителей в день в 2019 г. и 9,4 DDDs/1000 жителей в день в 2024 г. Таким образом, ориентировочное количество пациентов, получивших годичный курс терапии АД, увеличилось с 570 тыс. чел. в 2019 г. до 1,38 млн. чел. в 2024 г. Преимущественный канал продаж на всём протяжении наблюдения — розничные продажи, которые составляли от 84,4 % в 2019 г. до 93,7 % в 2024 г. всего объёма продаж в каждом из годов наблюдения.

Распределение проданных ЛС по классам приведено на рис. 2.

Данные, представленные на рис. 2, демонстрируют, что основную долю продаж (до 74 %) на всём протяжении наблюдения составляли АД группы СИОЗС. С течением времени значительно сократились продажи трициклинических АД: так в 2019 г. их доля в структуре продаж составляла 22 %, в то время как в 2024 г. — не более 10 %. Так же отмечена тенденция к росту продаж ЛС из группы СИОЗС и норадреналина: в 2019 г. их продажи составили 6 % общего объёма продаж учтённых нами антидепрессантов, в 2024 г. — 10 %.

На рис. 3 представлены данные о продажах отдельных ЛС группы СИОЗС.

Из данных, представленных на рис. 3, видно, что рост продаж АД преимущественно обусловлен ростом продаж 2 ЛС группы СИОЗС: сертралина и эсциталопрама. Так в 2019 г. в розницу продано порядка 27 млн. DDDs сертралина и 24 млн. DDDs эсциталопрама, в 2024 г. — 130 млн. DDDs сертралина и 102 млн. DDDs эсциталопрама. Расчётное общее количество пациентов, получивших терапию СИОЗС, составило 321 тыс. в 2019 г., а в 2024 г. — 959 тыс. чел.

Данные о региональных особенностях применения АД в РФ рассмотрены на примере розничных продаж наиболее часто назначаемого ЛС — сертралина в 2024 г. На рис. 4 представлено топ-10 регионов по продаже МНН сертралин.

Исходя из данных, представленных на рис. 4, видно, что на 10 регионов с наибольшими объёмами розничных продаж сертралина (Москва, Московская область, Санкт-Петербург, Краснодарский край, Ростовская, Нижегородская, Челябинская, Самарская, Новосибирская области и Республика Башкортостан) приходится 60 % всех затрат на приобретение сертралина в РФ. В Москве общая стоимость проданного в аптеках сертралина в 2024 г. составила 244,3 млн. руб., в Новосибирской области — 22,8 млн. руб. Наименьшая годовая стоимость проданного в 2024 г. сертралина отмечена в Республике Тыва (122 тыс. руб.).

Объёмы региональных розничных продаж сертралина коррелировали с численностью населения, проживающего на их территории: коэффициент корреляции r (75) = 0,79553, p=0.

Обсуждение / Discussion

В целом, тенденция, продемонстрированная в нашем исследовании, такая как рост общего потребления АД, преимущественно за счёт селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (прежде всего за счёт сертралина и эсциталопрама), соответствует мировым трендам потребления АД [19-23]. Так, в исследовании, оценивавшем потребление АД в 65 странах мира в период 2008–2019 гг., было продемонстрировано, что в 2008 г. уровень потребления в странах с низким уровнем дохода составлял 1,38, с высоким — 51,98 DDDs/1000 жителей в день, в 2019–2,95 и 72,93 DDDs/1000 жителей в день, соответственно [23]. В целом прирост потребления в РФ в последние несколько лет соответствует таковому в странах с высоким уровнем дохода (1,84 (95 % ДИ 1,68; 2,00)) [23].

Методология проведения настоящего исследования не позволяет оценить демографические, социальные, клинические и прочие факторы, повлиявшие на рост потребления АД в РФ. В тоже время в мире среди таковых рассматривают в том числе накопительный эффект длительного применения АД, под которым понимают приём лекарств в течение 15 мес. и более [25-28]. По разным оценкам доля лиц, принимающих АД более года, в мире значительно варьирует: в то время как в Нидерландах распространённость длительного применения в 2020 г. составила 13,7 %, в Италии 30 % пациентов принимают АД 3 года и более [26][28].

Другим важным аспектом, объясняющим значимое увеличение потребления АД, является расширение показаний к их назначению. Так, в исследовании Camacho-Arteaga L. F. с соавт. (2022 г.), среди основных показаний к назначению АД в Нидерландах и Испании указаны депрессия, тревога и расстройства сна, составляющие до 46,7 % показаний к назначению в Нидерландах и до 77 % в Испании [29]. Ещё 16 % пациентов в Нидерландах получали АД в связи с нейропатической болью, фибромиалгией и головной болью, в тоже время в Испании их доля составила только 6 %. Для 46 % пациентов в Нидерландах и для 38,6 % пациентов в Испании исследователям не удалось выяснить показания для назначения АД.

В РФ АД входят в клинические рекомендации не только терапии тревожных и депрессивных расстройств, но и в рекомендации по лечению хронического болевого синдрома, мигрени, головной боли напряжения, невропатий, синдрома раздражённого кишечника и т. д. [3].

Наше исследование продемонстрировало, что рост потребления АД обусловлен прежде всего группой селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, что объясняется её относительной безопасностью и эффективностью в сравнении прежде всего с трициклическими АД. В сетевом метаанализе с непрямым сравнением, включавшем 522 исследования с суммарным количеством включённых пациентов 116 477 человек, продемонстрировано, что при сравнимой с другими АД эффективности сертралин и эсциталопрам обладали сопоставимой переносимостью с агомелатином, циталопрамом, флуоксетином и вортиоксетином, потребление которых в значительной степени отстаёт от потребления сертралина и эсциталопрама, что, вероятно, связано с менее эффективными маркетинговыми стратегиями [30].

Необходимо отметить, что до 94 % объёмов продаж АД не возмещается системой здравоохранения, что может быть серьёзным фактором, ограничивающим их доступность для определённых групп пациентов, прежде всего пациентов пожилого и старческого возраста, безработных и т. д. Несмотря на это, по нашим расчётам, в РФ в 2024 г. терапию АД получало не менее 1,3 млн. чел. С учётом расширения практики применения АД, в том числе среди пожилых пациентов, принципиально важно соотнести пользу и риск применения отдельных групп/МНН антидепрессантов. Это требует как тщательного анализа данных национальных систем фармаконадзора, так и проведения исследований реальной клинической практики (RWD/RWE, real-world data / real-world evidence). В последние годы широко применяется анализ национальных баз данных систем фармаконадзора (EUDRA, FAERS и др.), для оценки рисков отдельных нежелательных лекарственных реакций (НЛР) в связи с применением АД [31-35]. В тоже время подобные исследования имеют очевидные ограничения, связанные с низкой частотой репортирования случаев НЛР. RWD/RWE исследования позволяют более эффективно оценивать риски развития НЛР в больших популяциях пациентов [36]. Так, в исследовании Seifert J. с соавт. (2024 г.) риски НЛР оценивали в популяции 462 661 госпитализированных пациентов, получавших психотропную терапию [37]. Было продемонстрировано, что пожилые пациенты, получавшие любые АД (1,33; 95 % ДИ 1,26–1,40) и прежде всего селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (1,57; 95 % ДИ 1,26–1,40) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (2,03; 95 % ДИ 1,80–2,29), а также лекарственные препараты лития (1,74; 95 % ДИ 1,52–2,00), имели более высокий риск развития НЛР, чем пациенты молодого возраста. При этом у пожилых пациентов риски фатальных НЛР были в 6,4 раза выше, чем у молодых, что подчёркивает важность сбора данных о безопасности применения АД в отдельных группах пациентов на фоне растущего потребления ЛС данной группы во всём мире.

Выводы / Conclusions

В период 2019–2024 гг. отмечен более чем двукратных рост потребления АД в РФ с 3,8 в 2019 г. до 9,4 в 2024 г. DDDs/1000 жителей в день.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина составляют до 75 % объёмов продаж АД в РФ, из них наиболее часто назначаемыми были сертралин и эсциталопрам.

До 94 % объёмов потребления АД не возмещается системой здравоохранения РФ.

Ограничения исследования / Limitations of the study

Ввиду отсутствия данных о сроках назначения АД, при расчёте числа пациентов, получивших АД в каждый из годов наблюдения, длительность назначения принята равной 1 году при 100 % комплаентности пациентов, что может не соответствовать реальной практике их применения.

Данные о региональных продажах представлены в денежном эквиваленте, что не может в полной мере отражать количественные объёмы потребления АД.