Социальная значимость ревматических заболеваний, негативные последствия для системы здравоохранения и пути профилактики

Введение / Introduction

Иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ), несмотря на усилия систем здравоохранения во всём мире, остаются одной из насущных проблем, имеющих большое медико-социальное значение, в том числе и из-за генерации значимого экономического бремени для общества. Также при большинстве этих заболеваний: ревматоидном артрите (РА), аксиальном спондилоартрите (аксСпА), системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ) и других, наблюдается существенное снижение качества жизни пациентов, в том числе из-за хронической боли, ограничения подвижности суставов, поражения жизненно-важных органов и систем организма. Это влечёт за собой увеличение финансовой нагрузки на государство из-за высокой стоимости лечения, частой инвалидизации пациентов и необходимости длительного диспансерного наблюдения [1–3].

Так, ИВРЗ в течение последних десятилетий остаются одной из ведущих причин развития инвалидности во многих странах, что обусловливает существенную дополнительную нагрузку на государство за счёт недополучения валового внутреннего продукта и связанных с этим целым рядом социальных проблем [4–8]. Вместе с тем ущерб государству от ИВРЗ, распространённость которых, по некоторым оценкам [9], существенно превышает официальную статистику и имеет тенденцию к дальнейшему росту, не ограничивается лишь инвалидизацией пациентов. Помимо ограничений физического функционирования, наличие аутоиммунного ревматического заболевания создаёт значительный риск как возникновения осложнений со стороны жизненно-важных органов и систем, в т. ч. кардиоваскулярной, так и летального исхода. Проанализировать имеющуюся информацию по данной проблеме, возможные пути снижения летальности таких пациентов и явилось целью настоящего обзора.

Материалы и методы / Materials and methods

В рамках подготовки публикации был проведён систематический обзор литературы в базе данных PubMed. Поисковый запрос включал различные ревматические заболевания, такие как ПсА, аксСпА, системная красная волчанка, синдром Шегрена, системная склеродермия и другие, а также такие ключевые слова, как смертность, стандартизированная смертность и смерть. Поиск был ограничен публикациями на английском языке в период с 2000 по 2021 год с фильтром по рандомизированным клиническим исследованиям. Было найдено 35 327 статей, из которых 24 были отобраны как наиболее релевантные. Диаграмма отбора публикаций PRISMA представлена на рис. 1. Анализ проводился на основе данных, собранных из национальных регистров, клинических исследований и метаанализов.

Результаты / Results

Вопрос оценки риска смерти при ИВРЗ изучается достаточно долго. Так, Rodriguez-Rodriguez et al. [10] на данных рутинной практики медицинского центра г. Мадрида с 2000 по 2004 гг. показали, что смертность от всех причин больных РА без применения метотрексата (МТ) или ГИБП составила 28,4 событий на 1000 пациенто-лет, в то время как на фоне их приёма она сократилась до 12. В целом, авторами отмечено, что применение любых базисных препаратов, изменяющих течение РА, приводит почти к двухкратному снижению риска смерти пациентов (ОР (HR) = 0,52 [ 0,32; 0,86]). По данным Jacobsson et al. [11], активность заболевания, оцениваемая пациентом, является неблагоприятным предиктором: один балл по опроснику HAQ связан с повышением риска летального исхода в 1,58 [ 1,37; 1,82] раза, а по визуальной аналоговой шкале боли — в 1,30 [ 1,15; 1,50] раза. Активное лечение ГИБП, в частности, ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа (иФНО-α), направленное на снижение выраженности воспаления, согласно данным этих авторов, способствует редукции в среднем на 35 % угрозы смерти (ОР (HR) = 0,65 [ 0,46; 0,93], с коррекцией на половозрастные особенности, соматический статус и активность заболевания).

По данным метаанализа Aviña-Zubieta et al. [12], у больных с РА, помимо общей летальности, наблюдается увеличение смертности от кардиоваскулярных причин. Так, на материале 24 клинических исследований, в которых приняли участие свыше 100 тысяч пациентов, было показано, что риск умереть от заболеваний сердечно-сосудистой системы выше на 50 %: отношение стандартизованных частот смертности (SMR) составило 1,50 [ 1,39; 1,61].

Следует отметить, что по результатам подгруппового сравнения более ранних (до 1987 года) и более поздних исследований (с 1987 года и до 2008 года), существенных различий в смертности у пациентов с ИРВЗ выявлено не было. Это свидетельствует об отсутствии значимого прогресса в терапии, так как до 2008 года стандарты лечения не включали ГИБП. В ранние периоды (до 1987 года) стандарты лечения включали преимущественно нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК), а в период с 1987 по 2008 год — традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП), в частности, метотрексата (МТ). После 2008 года началось активное использование ГИБП, что привело к значительному снижению смертности и улучшению прогноза заболевания.

При этом противоречий во мнении исследователей относительно данного факта не было уже в 2009 году [13], когда РА был поставлен на одну ступень с сахарным диабетом 2 типа по степени влияния на сердечно-сосудистый риск (ССР) [14]. Исследование данной проблемы на протяжение последних лет подтверждают прочное место РА среди других факторов ССР [15].

В целом, РА является одним из наиболее хорошо изученных ИВРЗ, при котором рекомендуется всесторонний контроль риска сердечно-сосудистых событий (ССС) и смертности [16]. В частности, van Nies et al. [17] впервые показали, что назначение новых на период до 2008 гг. ГИБП и обеспечение раннего доступа к ним сопряжены с существенным снижением вероятности смерти у пациентов с РА. Позже данный тезис был подтверждён в метаанализах Barnabe et al. [18] в отношении и риска ССС. Так, применение иФНО-α в терапии РА снижают риск наступления «больших» ССС на 54 % (ОР (RR) 0,46 [ 0,28; 0,77]), инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта (ИИ) — на 19 и 31 % по сравнению с отсутствием такой терапии (ОР (RR) для ИМ 0,81 [ 0,68; 0,96], для ИИ — 0,69 [ 0,53; 0,89]). Исследования и других ГИБП, в частности, ритуксимаба (РТМ) [19], также показали позитивное и более существенное по сравнению с сБПВП на риск развития летальных исходов: по сравнению с МТ, терапия ГИБП способствовала снижению риска на 23 % (ОР (HR) 0,77 [ 0,60; 0,97]). При сравнении РТМ (ОР (HR) 0,57 [0,39; 0,84]) и иФНО-α (ОР (HR) 0,64 [ 0,50; 0,81]) было показано сопоставимое влияние на выживаемость пациентов в течение первого года терапии. К негативным последствиям РА можно отнести и развитие у ряда пациентов деменции, профилактика которой также возможна при помощи включения ГИБП в тактику лечения [20].

Одним из ключевых факторов в развитии деменции считается хроническое системное воспаление, в том числе нарушение регуляции воспалительных цитокинов, таких как ФНО и ИЛ-6. Эти же механизмы также играют роль в патогенезе РА, что связывает эти два заболевания с точки зрения патофизиологии. В метаанализе Xie et al. [20] была изучена связь между применением различных БПВП и риском развития деменции. Результаты показали, что использование ГИБП ассоциируется с примерно 24 % снижением риска деменции по сравнению с применением сБПВП. Среди ингибиторов ФНО наибольшую защиту обеспечивал этанерцепт, снижая риск когнитивного дефицита на 42 %, за ним следовали адалимумаб и инфликсимаб с меньшим эффектом. Применение сБПВП в целом не приводило к значимому снижению риска деменции, за исключением сульфасалазина, который, напротив, был связан с повышением риска.

Больные с РА имеют более высокий риск смертности, чем население в целом. Показатели смертности у лиц с РА примерно в 1,5 раза выше, чем в общей популяции, с аналогичными закономерностями за последние 50 лет [21]. Эпидемиологические данные продемонстрировали повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных РА. Традиционные факторы риска ССЗ могут частично способствовать развитию ССЗ при РА; однако современные данные подчёркивают важную роль воспаления в патогенезе атеросклероза и усилении риска ССЗ [22–27]. Результаты исследования Humphreys et al. [28], выполненного по данным Норфолкского регистра артритов (англ. The Norfolk Arthritis Register; NOAR), подтвердили наличие тренда повышенной смертности у пациентов с ранним РА: больные с серопозитивным РА имели увеличенный в 1,39 [ 1,18; 1,65] раза риск неблагоприятного исхода.

По данным более позднего метаанализа Toledano et al. [29] показано серьёзное влияние ИВРЗ на смертность пациентов (рис. 2). Совокупное SMR составило 2,02 [ 1,79; 2,29]. Наиболее грозными патологиями были определены первичные системные васкулиты с почти 5-кратным увеличением смертности и системная склеродермия, увеличивающая летальный риск в 3,5 раза.

Значительный вклад всей группы ИВРЗ в повышении летальности показан и в относительно недавнем исследовании реальной клинической практики, выполненном Bournia et al. [30]. Ведущей патологией, согласно данным авторов, являются системная склеродермия (ССД) и системная красная волчанка (СКВ). Вместе с тем, как подчёркивают исследователи, за последнее время качество оказания медицинской помощи пациентам с ИВРЗ существенно улучшилось, за счёт чего выживаемость пациентов приблизилась к общепопуляционной. В качестве рекомендаций авторы предлагают обеспечить более широкий доступ пациентов к новым терапевтическим опциям и существенно улучшить контроль за коморбидными состояниями.

Комбинированное исследование, выполненное в 2021 году Dadoniene et al. [31] и включавшее анализ данных национального регистра Литвы, согласуется с результатами Toledano et al. [29] в отношении всей группы ревматических заболеваний. Следует отметить, что, включив собственные данные в метаанализ, авторы получили аналогичные результаты, показав репрезентативность когорт ревматологических больных Литвы на популяции других стран. Также авторами были проведены расчёты и показан ущерб ожидаемой продолжительности жизни из-за РА и группы аксСпА (минус 1,63 и 2,7 лет соответственно).

Согласно данным метаанализа Rubio-Rivas et al. [32], в котором подтверждено существенное влияние ССД на уровень смертности пациентов, показано также, что данный показатель по результатам более поздних исследований снизился на 38,5 % — с 3,35 [ 1,57; 7,11], имевший место до 1990 года, до 2,42 [ 1,89; 3,11] в настоящее время. Такую динамику можно объяснить, главным образом, за счёт улучшения качества оказания медицинской помощи пациентам и большей (и более ранней) доступностью современных терапевтических опций.

Вместе с тем, структура факторов риска летальных исходов на фоне РА и других ИВРЗ за последние годы значимо не поменялась: высокая активность воспаления и образ жизни остались основными причинами, обусловливающими сохранение каскада негативных процессов, приводящих к более высокой летальности пациентов, страдающих ИВРЗ. Согласно данным мультивариативного анализа, выполненного van Nies et al. [17], выявлено более чем двукратное увеличение риска смерти на фоне курения или развития эрозивного артрита. Степень связи опросника HAQ с летальностью осталась неизменной по сравнению с предыдущими исследованиями. Более поздние данные, в частности, Listing et al. [19], показали, что активность РА по индексу DAS28 более 5,1 и наличие коморбидности также являются существенными факторами, снижающими выживаемость пациентов (рис. 3). Современные данные регистров, например, исследование RABBIT в Германии [33], также показывают весомый вклад, который оказывают высокая воспалительная активность воспаления и коморбидные состояния на данный показатель.

Обсуждение / Discussion

Актуальность изучения ИВРЗ связана не только с их высокой распространённостью в популяции, но и в связи с тяжёлым бременем для граждан, системы здравоохранения и общества в целом не только за счёт ограничения жизнедеятельности и частой инвалидизации пациентов, но и в результате высокой смертности, риска развития ССС и других негативных последствий, в том числе деменции. Данное обстоятельство диктует необходимость совершенствования терапевтических и организационных подходов к ведению пациентов с ИВРЗ.

Совершенна очевидна в настоящее время важность раннего активного лечения ИВРЗ, в том числе с применением ГИБП, с целью замедления прогрессирования и профилактики ограничений жизнедеятельности пациентов [27]. В данном обзоре на основании анализа данных литературы было показано, что раннее и более широкое назначение ГИБП пациентам с ИВРЗ может стать значимым фактором контроля развития коморбидных состояний и модификации образа жизни, что будет способствовать снижению социально-экономических последствий, связанных со смертностью и прогрессированием ССЗ у данной категории больных.

По мнению большинства исследователей, существенным недостатком современной инновационной терапии ИВРЗ с использованием ГИБП и тБПВП (ингибиторов янус-киназ) остаётся её высокая стоимость [4]. Вместе с тем, ощутимый эффект от применения ГИБП в виде снижения ССР, смертельных и других неблагоприятных исходов в сочетании со снижением частоты инвалидизации пациентов является более значимым по сравнению с финансовыми затратами на лекарственные препараты, что склоняет чашу весов системы оценки «эффект-затраты» в сторону эффективности терапии с применением ГИБП. Отдельно следует отметить, что только всесторонняя оценка последствий применения той или иной медицинской технологии может дать объективный ответ о её пользе для системы здравоохранения и экономики государства в целом.

Заключение / Conclusion

Таким образом, по результатам приведённого систематического обзора данных литературы можно сформулировать основные аспекты негативного влияния ИВРЗ на пациентов и систему здравоохранения, а также некоторые пути снижения влияния данного бремени:

• наличие ревматической патологии способствует увеличению риска летальности более, чем в два раза — SMR2,02 [ 1,79; 2,29] по сравнению с общей популяцией; данная тенденция сохраняется и для основных нозологий: для РА — 44 %, для ПсА — 26 %, для аксСпА — 59 % (SMR 1,44 [ 1,32; 1,56]; 1,26 [ 1,08; 1,47]; 1,59 [ 1,29; 1,96] соответственно);
• ожидаемая продолжительность жизни сокращается: при РА на 1,63 года, при аксСпА — на 2,7 лет;
• показано, что при некоторых ИВРЗ увеличивается риск сердечно-сосудистой смертности на 50 % (SMRдля РА 1,50 [ 1,39; 1,61]);
• в структуре смертности при РА самостоятельным фактором риска является активность заболевания: каждые 10 мг/мл СРБ увеличивают риск смерти на 9 % (ОР (HR) 1,09 [ 1,01; 1,18]), каждый балл HAQ— на 53 % (ОР (HR) 1,53 [ 1,06; 2,20]), каждый балл по ВАШ — на 39 % (ОР (HR) 1,39 [ 1,20; 1,60]);
• курение увеличивает риск смерти при РА более, чем в 2 раза (ОР (HR) 2,39 [ 1,31; 4,38]);
• использование ГИБП в терапии ИВРЗ снижает риск летальности пациентов от любой причины на 48 % по сравнению с отсутствием ГИБП в схемах лечения больных (ОР (HR) 0,52 [ 0,32; 0,86]), и на 23 % по сравнению с метотрексатом (ОР (HR) 0,77 [ 0,60; 0,97]) при РА;
• показано, что более ранее назначение ГИБП значимо улучшает выживаемость при РА: показано снижение риска смерти на 16 % (ОР (HR) 0,84 [ 0,77; 0,92]);
• применение ГИБП у пациентов с ИВРЗ снижает риск наступления «больших» ССС на 54 % по сравнению с отсутствием биологической терапии (ОР (RR) 0,46 [ 0,28; 0,77]);
• показано позитивное влияние ГИБП на снижение риска наступления отдельных видов ССС при РА (ИМ и ИИ) на 19 % и 31 % по сравнению с отсутствием применения ГИБП (ОР (RR) для ИМ 0,81 [ 0,68; 0,96], для ИИ 0,69 [ 0,53; 0,89] соответственно);
• использование ГИБП способствует снижению риска наступлении деменции у пациентов с РА на 24 % по сравнению с применением базисных противовоспалительных препаратов (ОР (RR) 0,76 [ 0,72; 0,80]).

Результаты данного исследования могут быть полезны врачам-ревматологам и организаторам здравоохранения для принятия эффективных управленческих решений по оказанию специализированной медицинской помощи пациентам с ревматической патологией.