Исследование ICEDORA: клинико-демографическая характеристика и схемы лечения пациентов с HR+ HER2- местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, принимающих ингибиторы CDK4/6, в реальной клинической практике

Введение / Introduction

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространённым онкологическим заболеванием среди женщин в России. В 2023 году было диагностировано 74 008 новых случаев РМЖ, что составляет 19,1 % от всех выявленных злокачественных новообразований. Согласно опубликованным данным, приблизительно у 7,4 % женщин с впервые выявленным РМЖ находят отдалённые метастазы, и примерно в 17 % случаев РМЖ диагностируется на III стадии [1].

Рандомизированные клинические исследования (РКИ) продемонстрировали значительные преимущества использования ингибиторов CDK4/6 — рибоциклиба, палбоциклиба и абемациклиба — в сочетании с эндокринной терапией (ЭТ) у пациенток с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространённым РМЖ (рРМЖ) в первой и последующих линиях терапии по показателю выживаемость без прогрессирования (ВБП) [2–8].

Данные, полученные в РКИ, демонстрируют надёжные доказательства клинической эффективности ингибиторов CDK4/6. Исследования, ретроспективно проводимые на данных РКП, встречают множество трудностей, в том числе несоответствие клинико-демографических характеристик пациентов критериям включения в РКИ и несбалансированность групп сравнения. В итоге, исследования эффективности ингибиторов CDK4/6 в РКП могут показывать результаты как согласующиеся, так и отличающиеся от результатов РКИ [9–15].

Анализ ретроспективных данных в рамках исследования ICEDORA впервые в России позволил на большой выборке пациентов получить обширную информацию о применении комбинированной гормонотерапии в РКП, проанализировать характеристики пациентов, схемы и исходы лечения.

Цели / Objectives

ICEDORA — неинтервенционное ретроспективное исследование характеристик пациентов, подходов к лечению и клинических исходов пациентов HR+ HER2- местнораспространённым или метастатическим РМЖ (мрРМЖ или мРМЖ), принимающих рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб в Москве.

Основная цель исследования заключалась в описании клинического портрета пациента, принимающего ингибиторы CDK4/6 в РКП. Ключевой дополнительной целью являлась ретроспективная оценка эффективности и безопасности ингибиторов CDK4/6 у пациентов с HR+ HER2- мрРМЖ или мРМЖ в РКП. Анализ не планировал сравнение эффективности терапевтических опций в виду несопоставимости групп пациентов.

Материалы и методы / Materials and methods

Дизайн исследования

Ретроспективное неинтервенционное исследование ICEDORA, включавшее пациентов с HR+ HER2- мрРМЖ и мРМЖ, получающих ингибиторы CDK4/6 (рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб) в реальной клинической практике. В исследование были включены пациенты с HR+ HER2- мрРМЖ и мРМЖ, принимавшие ингибиторы CDK4/6 с января 2020 года до конца декабря 2022 г. Поскольку исследование имело наблюдательный и ретроспективный характер, оно не включало протокол лечения, диагностические или терапевтические вмешательства, планирование графика визитов или получение письменного информированного согласия пациентов.

В ходе исследования собирались доступные данные о ключевых демографических характеристиках, ответе на лечение, последовательности и продолжительности лечения. Были получены следующие данные: возраст на момент выявления мрРМЖ или мРМЖ, чувствительность или резистентность к эндокринной терапии, статус ECOG в начале и при завершении приёма ингибиторов CDK4/6, характеристика первичной опухоли (уровень ER/PR, Her2/neu, Ki-67), стадия заболевания по TNM на момент диагностики, локализация и количество отдалённых метастазов, наличие сопутствующих диагнозов, варианты предшествующего лечения (хирургическое, лучевая терапия, химиотерапия), варианты сопутствующей гормонотерапии, время от постановки диагноза до начала терапии ингибиторами CDK4/6, линии терапии, время на терапии ингибиторами CDK4/6, время до прогрессирования (в т. ч. на фоне ингибиторов CDK4/6), время от постановки диагноза до верификации первых метастазов, летальный исход и причины смерти.

В исследование были включены все пациентки с HR+ HER2- мрРМЖ или мРМЖ, которые в индексный период получали терапию ингибиторами CDK4/6, итоговый объём выборки в наблюдательное исследование составил 2051 пациентки.

Возраст пациенток учитывали на момент выявления РМЖ. В отношении описания уровня экспрессии рецепторов прогестерона (PR) или эстрогена (ER) на клетках опухоли использовался балльный метод со следующими оценками: 0 (отрицательный результат), 1–3 (низкий уровень, может переходить в промежуточные значения, частично положительный результат), 4–8 (высокий уровень, положительный результат).

Динамику функционального статуса оценивали по системе ECOG: 0 (пациенты полностью функциональны, могут вести активную жизнь), 1 (пациенты могут участвовать в активностях, но ограничены в физических нагрузках), 2 (пациенты способны выполнять основные действия, но требуют отдыха в течение дня), 3 (пациенты зависимы от посторонней помощи, но могут сидеть или лежать), 4 (пациенты полностью недееспособны и требуют постоянного ухода).

Статистический анализ

Анализ общей выживаемости (ОВ) производили с применением множительного метода Каплана-Мейера. С целью минимизировать влияние искажающих факторов на результат ОВ больных рассчитывалась либо с даты выявления IV стадии заболевания, либо с даты первого прогрессирования у больных, у которых заболевание было выявлено на более ранних стадиях до смерти пациента по любой причине (дата смерти устанавливалась на основе данных ЗАГС). Результаты представляли в виде среднего арифметического времени дожития в месяцах, медианы дожития в месяцах (времени, до которого дожили 50 % пациенток в соответствующей группе лечения), а также 95 % доверительного интервала (95 % ДИ) для медианы дожития.

Результаты / Results

Клинико-демографическая характеристика пациентов

Клинико-демографическая характеристика и данные по количеству участниц исследования, получавших ингибиторы CDK4/6 (рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб), представлены в табл. 1. Большинство пациенток получали палбоциклиб (1204; 58,7 %) или рибоциклиб (712; 34,7 %). Абемациклиб использовался в схеме лечения всего у 135 (6,6 %) пациенток. Этот дисбаланс отражает реальную клиническую практику и не может контролироваться или корректироваться организаторами наблюдательных исследований во избежание внесения неконтролируемых искажений и систематических ошибок. Важно отметить, что с методологической и аналитической точек зрения почти десятикратная разница в размере групп палбоциклиба и абемациклиба, а также почти двухкратная между палбоциклибом и рибоциклибом, ведёт к различной достоверности оценок для этих групп, что затрудняет статистическую и клиническую интерпретацию результатов.

Медиана возраста пациенток на момент стадирования РМЖ составила 58 лет (табл. 1). Возраст в группах рибоциклиба и палбоциклиба практически не отличался: медианы — 58 и 58 лет соответственно. В группе абемациклиба средний возраст был значительно выше и составил по медиане 62 года.

Стадия заболевания была известна для подавляющего большинства пациенток (табл. 1). В структуре общей популяции преобладали пациентки со стадией 4 (42,1 %), примерно равное количество пациенток имели стадии 2 или 3 (26,1 и 23,8 % соответственно), у 160 пациенток (7,8 %) РМЖ был диагностирован на стадии I. Межгрупповые различия в структуре стадий не достигли статистической значимости (p=0,078, критерий «хи-квадрат»), при этом следует отметить тенденцию к преобладанию более распространённых стадий в группе абемациклиба. В отношении отдалённых метастазов (M), выявляемых при de novo РМЖ или в результате рецидива заболевания с более ранних стадий, различия в группах достигли статистической значимости (p=0,021, критерий «хи-квадрат») за счёт более высокой частоты de novo метастатического РМЖ в группе абемациклиба (51,9 %) по сравнению с группами рибоциклиба (43,5 %) и палбоциклиба (40,1 %), где чаще регистрировали появление отдалённых метастазов рака, выявленного на более ранних стадиях. В целом распределение стадий и выявленные тенденции отражают структуру, характерную для заболевания в целом.

У большинства пациенток (табл. 1) был зарегистрирован негативный статус по наличию человеческого рецептора эпидермального фактора роста 2 (Her2/neu) (83,5 % в общей популяции), у 308 пациенток (15,0 %) информация об экспрессии рецептора Her2/neu отсутствовала, у 31 (1,5 %) был положительным. Группы рибоциклиба, палбоциклиба и абемациклиба были однородными по статусу Her2/neu (p=0,592, точный критерий Фишера).

Данные по уровню рецепторов прогестерона (PR) и эстрогена (ER) отсутствовали более чем для половины пациенток в общей популяции (63,5 и 61,4 % соответственно). Среди остальных у 22 % пациенток был выявлен низкий уровень PR, у 10,1 % высокий, у 4,4 % получен отрицательный результат. Межгрупповые различия для уровня рецепторов прогестерона выявлены не были (p=0,340, критерий «хи-квадрат»). Для рецепторов эстрогена (ER) у 22,2 % пациенток был зафиксирован низкий уровень, у 14,9 % высокий и у 1,5 % получен отрицательный результат. Были выявлены значимые различия между группами исследуемых препаратов (p=0,005, критерий Фишера-Фримена-Хальтона), обусловленные значительно большей представленностью пациентов с высоким уровнем ER в группе абемациклиба (27,4 %) по сравнению с группами рибоциклиба и палбоциклиба (16,4 и 12,5 % соответственно). Однако из-за ограниченности информации по уровню ER и PR, экстраполяцию полученных данных на общую выборку необходимо делать с осторожностью.

Данные для оценки маркера пролиферации Ki-67 были доступны для 1471 пациентки из 2051. В общей популяции среднее значение Ki-67 составило 33,8 %, что соответствует высокому уровню пролиферации, при этом медиана составила 28 % (пороговое значение для умеренного уровня пролиферации). В группе абемациклиба показатель Ki-67 статистически значимо (p=0,029, критерий Краскела-Уоллиса) выше (среднее значение 39,2 %, медиана 35 %), чем в группе рибоциклиба (среднее значение 33,7 %, медиана 29 %) и палбоциклиба (среднее значение 33,2 %, медиана 27 %).

Среди пациенток общей популяции, у которых были зафиксированы метастазы, в подавляющем большинстве случаев они определялись в одной (18,4 %), двух (13,8 %), трёх (9,0 %) или четырёх (4,9 %) локализациях. Метастазы в 5–8 локализациях суммарно встречались менее чем у 5 % женщин. При сравнении групп исследуемых препаратов были зафиксированы статистически значимые отличия в количестве метастазов между группами (p=0,021, критерий Фишера-Фримена-Хальтона), в первую очередь за счёт значительно большей доли пациенток с одним метастазом (31,9 %) в группе абемациклиба по сравнению с группами рибоциклиба (19,0 %) и палбоциклиба (16,6 %). Наиболее частой локализацией отдалённых метастазов были кости (41,1 %), лёгкие (17,7 %), лимфоузлы (16,8 %) и печень (14,1 %) (табл. 1). Статистически значимые отличия между группами исследуемых препаратов выявлены только для метастазов в брюшине: в группе палбоциклиба частота таких метастазов была почти в 2 раза ниже (1,7 %), чем в группах рибоциклиба и абемациклиба (3,2 и 3,7 % соответственно; p=0,04, критерий Фишера-Фримена-Хальтона). Кроме того, выявлен тренд на более высокую частоту отдалённых метастазов в лимфоузлы в группе абемациклиба (23,7 %) по сравнению с группами рибоциклиба и палбоциклиба (17,3 и 15,8 % соответственно).

Большинство пациенток, включённых в исследование, имели сопутствующие заболевания (табл. 1). В общей сложности коморбидность зафиксирована почти у 90 % пациенток, без существенных отличий между группами.

Динамика статуса ECOG

Анализ данных ECOG был проведён только для пациенток, у которых функциональный статус был известен как до начала приёма ингибиторов CDK4/6, так и в процессе или по окончании приёма исследуемых препаратов. В итоге в выборки для анализа динамики статуса ECOG вошли 129 пациенток из группы рибоциклиба, 190 пациенток из группы палбоциклиба и 30 пациенток из группы абемациклиба. На фоне применения ингибиторов CDK4/6 произошло некоторое ухудшение функционального статуса (p <0,05, точный критерий Фишера), в основном за счёт перехода пациенток с ECOG 0 в категорию ECOG 1 (рис. 1), что непосредственно связано с прогрессированием заболевания. Существенного увеличения доли пациенток со значительными ограничениями функционального статуса ни в одной из групп не произошло. Различий по функциональному статусу ECOG между группами рибоциклиба, палбоциклиба и абемациклиба не было выявлено ни до начала приёма препаратов (p=0,585, точный критерий Фишера), ни в процессе или по завершению лечения (p=0,114, точный критерий Фишера).

В табл. 2 представлено распределение пациенток по направлению изменений статуса ECOG (без изменений, ухудшение, улучшение), а также по наличию или отсутствию изменений статуса в целом, без учёта его направления. Статистически значимых различий не было выявлено ни в отношении направления изменений (p=0,796, точный критерий Фишера), ни по их наличию или отсутствию (p=0,725, критерий «хи-квадрат»). Усреднённо по всем группам у 45 % пациенток изменений статуса ECOG зафиксировано не было, ещё у 45 % функциональный статус ухудшился, и у остальных 10 % произошло улучшение состояния. Медиана изменения (табл. 2) во всех группах составила +1 балл, что соответствует изменению в сторону увеличения функциональных ограничений и согласуется с данными о том, что динамика во всех группах преимущественно связана с переходом пациенток из категории ECOG 0 в категорию ECOG 1.

Лечение, предшествовавшее назначению ингибиторов CDK4/6

Адъювантная лучевая терапия назначалась с приблизительно одинаковой частотой во всех группах (табл. 1). Хотя частота применения лучевой терапии в группе абемациклиба была численно ниже, но статистически значимых различий с другими группами выявлено не было (p=0,172, критерий «хи-квадрат»). В отношении хирургического лечения, проведённого до начала применения исследуемых препаратов, напротив, между группами имеются статистически значимые отличия (p=0,024, критерий «хи-квадрат») за счёт более низкой частоты хирургического лечения в анамнезе в группе абемациклиба (43,7 %). Данный факт связан с более высокой частотой de novo метастатического РМЖ в группе абемациклиба, что исключало возможность проведения хирургического лечения. Частота хирургического лечения в анамнезе в группах рибоциклиба и палбоциклиба была сопоставимой: 52,8 и 55,7 % соответственно.

Наиболее частыми компонентами схемы химио- терапии были циклофосфамид (21,3 %), доксорубицин (18,2 %) и паклитаксел (15,7 %) (табл. 3), что отражает подходы к химиотерапии РМЖ в действующих рекомендациях [16–20]. Значимых различий по каким-либо группам или позициям препаратов выявлено не было. Можно отметить, что доля пациенток, получивших химиотерапию или терапию осложнений, в группе абемациклиба была несколько ниже (51,9 %) по сравнению с группами рибоциклиба (56,9 %) и палбоциклиба (56,2 %), что может быть обусловлено более ранним началом терапии ингибиторами CDK4/6.

Гормонотерапия, сопутствующая лечению ингибиторами CDK4/6

В табл. 4 представлены данные по частоте назначения ингибиторов ароматазы, антиэстрогенов и агонистов гонадолиберинов в составе комбинированной терапии с ингибиторами CDK4/6. Поскольку каждый препарат мог назначаться пациентке в виде нескольких курсов, в таблице представлено как количество пациенток, получавших соответствующее назначение хотя бы один раз (n), так и общее количество эпизодов назначения соответствующего препарата в группе (NOE). Вследствие подобной структуры данных, прямое сравнение между группами статистическими методами затруднено, результаты представлены описательно. Из числа антагонистов женских половых гормонов чаще всего назначали анастрозол (55,0 % в общей популяции) и фулвестрант (54,4 %), несколько реже летрозол (40,5 %). Из агонистов гонадолиберинов пациентки чаще всего получали лечение гозерелином (12,8 %), и значительно реже — трипторелином (4,5 %). В группе абемациклиба по сравнению с группами рибоциклиба и палбоциклиба значительно чаще назначался анастрозол (66,7 %) и значительно реже — фулвестрант (31,1 %). В целом, гормонотерапию, сопутствующую лечению ингибиторами CDK4/6, получали 98,4 % всех пациенток, что отражает требования инструкций по применению препаратов группы ингибиторов CDK4/6.

Терапия ингибиторами CDK4/6

Время от момента выявления РМЖ до начала терапии ингибиторами CDK4/6 в общей популяции составило в среднем 4,5 года (медиана — 2,2 года) (табл. 5). Дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса выявил статистически значимые различия между группами, получавшими различные ингибиторы CDK4/6 (p <0,001). В группе абемациклиба среднее время составило 3,0 года (медиана — 0,5 лет), что значительно меньше, чем в группах рибоциклиба (среднее — 4,3 года, медиана 2,1 года) и палбоциклиба (среднее 4,7 года, медиана — 2,8 года). Существенно меньшие медианные значения говорят о преобладании в структуре общей популяции пациенток, получавших лечение ингибиторами CDK4/6 в течение первых трёх лет от момента диагностики РМЖ. Более чем в половине случаев (56,2 %) в общей выборке ингибиторы CDK4/6 применялись в первой линии терапии (табл. 5).

На рис. 2 представлена длительность терапии ингибиторами CDK4/6. Медианы длительности приёма рибоциклиба и палбоциклиба сопоставимы и составляют 17,6 и 15,9 мес. соответственно, тогда как для абемациклиба — 7,7 мес. (табл. 5). Анализ длительности терапии ингибиторами CDK4/6 подтверждает, что значимые (p <0,0001, критерий «хи-квадрат») различия во времени обусловлены группой абемациклиба, где кривая схода с терапии и соответствующая граница доверительного интервала (пунктирные линии) полностью отделены от кривых для рибоциклиба и палбоциклиба.

Прогрессирование и смертность

Факт прогрессирования РМЖ был зафиксирован у 28,7 % пациенток общей популяции со значимыми различиями между группами исследуемых препаратов (p <0,001, критерий «хи-квадрат»). В группе абемациклиба прогрессирование было зафиксировано у 60,7 % пациенток, в группах рибоциклиба и палбоциклиба — у 29,4 и 24,7 % пациенток соответственно (табл. 6). Необходимо отметить, что данный показатель не даёт понимания о терапевтическом контексте, поэтому был проведён анализ с учётом времени до наступления события. Время от постановки диагноза до выявления метастазов составило в среднем 8,3 года (медиана — 1,7 года) без статистически значимых различий между группами (p=0,343, критерий Краскела-Уоллиса).

На фоне приёма ингибиторов CDK4/6 прогрессирование произошло у 13,3 % пациенток в общей популяции без значимых отличий между группами препаратов (p=0,146, критерий «хи-квадрат»).

В общей сложности, из 2051 пациентки, на момент анализа умерло 823 (40,1 %). В группах лечения ингибиторами CDK4/6 выявлены статистически значимые различия в летальности (p <0,001, критерий «хи-квадрат»). Самая низкая частота летальных исходов зафиксирована в группе абемациклиба (23,0 %), на втором месте группа рибоциклиба (37,4 %) и самая высокая частота летальных исходов зафиксирована в группе палбоциклиба (43,7 %). РМЖ как причина смерти, был указан для 33,2 % умерших пациенток в общей популяции и для 31,6 % пациенток, умерших в группе рибоциклиба, 35,6 % в группе палбоциклиба и 20 % в группе абемациклиба (табл. 6). Учитывая выявленные ранее различия в возрасте, частоте метастазов и уровне рецепторов при гистологическом типировании опухоли, эти различия могут быть связаны с особенностями соответствующих групп. Для подтверждения этого результата требуется дополнительное исследование с использованием многофакторного анализа, особенно учитывая разнонаправленный характер полученных данных.

Общая выживаемость

Медиана ОВ рассчитывалась от момента постановки диагноза РМЖ до смерти пациента. Показатель во всех группах оказался сходным и составил 11,9 лет для рибоциклиба, 10,1 года для палбоциклиба и 12,6 года для абемациклиба (рис. 3). На графиках видно отсутствие статистически значимых различий и подтверждается результатами лог-рангового теста (p=0,75). Важно отметить, что показатель не может отражать терапевтический эффект исследуемых лекарственных препаратов в группах, поскольку группы не были сбалансированы и не исключается влияние вмешивающихся факторов.

Данные по выживаемости в группе абемациклиба следует интерпретировать с осторожностью, так как высока вероятность случайных ошибок малой выборки.

Обсуждение / Discussion

Появление ингибиторов CDK4/6 кардинально изменило подход к лечению распространённого и метастатического HR+ HER2- РМЖ, став основой первой линии терапии [16–20]. Хотя РКИ [2–8][21–27] убедительно доказали их эффективность, прямые сопоставления этих препаратов в РКП всё ещё ограничены. Поэтому выбор конкретного ингибитора CDK4/6 в повседневной медицинской практике зачастую определяется такими факторами, как доступность препаратов, профиль побочных эффектов, сопутствующие болезни пациента и его индивидуальная восприимчивость. Таким образом, клинико-демографическая характеристика пациента играет одну из ключевых ролей при выборе ингибитора CDK4/6.

В исследовании ICEDORA в структуре общей популяции преобладали пациентки на IV стадии заболевания (около 42,1 %), тогда как пациенток с рецидивом I стадии суммарно встречалось лишь 7,8 %. Внутри каждой группы распределение стадий было схожим, со значительным преобладанием более поздних, что подчёркивает важность анализа эффективности ингибиторов CDK4/6 у пациентов с мрРМЖ и мРМЖ в реальной клинической практики в России. У большинства пациенток присутствовали сопутствующие заболевания, такие как диабет, гипертензия, болезни системы кровообращения и другие. Это указывает на наличие значительного количества коморбидных состояний среди участников исследования. Пациенты проходили различные виды лечения перед приёмом ингибиторов CDK4/6, включая химиотерапию и хирургические операции. Лучевая терапия использовалась относительно равномерно во всех группах.

Наибольшее сходство выявлено между группами пациентов, принимавших рибоциклиб и палбоциклиб, в то время как пациенты, принимавшие абемациклиб, значительно отличались по своим клинико-демографическим характеристикам (табл. 1). Так, пациенты в группе абемациклиба были статистически значимо старше пациентов из двух других групп, среди них наблюдалось большее количество пациентов с более поздними стадиями заболевания и чаще диагностировался de novo метастатический РМЖ. В связи с этим и частота хирургического лечения в анамнезе в этой группе была значительно ниже, чем в группах рибоциклиба и палбоциклиба. Кроме того группа абемациклиба характеризовалась самым высоким уровнем ER и Ki-67, включала наибольшее количество пациенток с отдалёнными метастазами и демонстрировала самое короткое время от момента диагностики до начала терапии ингибиторами CDK4/6. Доля пациенток, получавших химиотерапию, была ниже, чем в группах рибоциклиба и палбоциклиба, что может быть связано с более ранним началом терапии ингибиторами CDK4/6. Продолжительность терапии ингибиторами CDK4/6 в группе абемациклиба была значительно меньше, чем в группах рибоциклиба и палбоциклиба (табл. 5). Всё это может указывать на более агрессивное течение заболевания у пациенток данной группы, а также свидетельствовать о различиях в ответе на лечение и необходимости более раннего переключения на альтернативные методы терапии. Кроме того, в группе абемациклиба чаще назначались ингибиторы ароматазы (анастрозол) и реже — агонисты гонадолиберинов (фулвестрант) (табл. 4). Это отличие может быть связано с особенностями клинической практики или индивидуальными характеристиками пациенток. Таким образом, представленные выше особенности формируют портрет пациентов группы абемациклиба, отличающийся от двух других групп.

Ещё одним значимым различием между группами лечения, которое осложняет статистический анализ и клиническое сравнение полученных результатов, является количество пациентов в группах лечения. Размер группы палбоциклиба (N = 1204) почти в два раза превышал размер группы рибоциклиба (N = 712) и почти в десять раз — размер группы абемациклиба (N = 135). Разница в размере выборок связана с различными датами регистрации ингибиторов CDK4/6 для применения в Российской Федерации. Палбоциклиб был одобрен в октябре 2016 г., рибоциклиб — в январе 2018 г., а абемациклиб — в августе 2019 г. [28].

Все эти факторы могут быть причиной, по которой в исследовании ICEDORA не было выявлено различий в эффективности ингибиторов CDK4/6. Медианы ОВ оказались сходными в трёх группах лечения. Обращает на себя внимание тот факт, что эти значения практически в два раза превышают показатели, полученные в РКИ: 63,9 мес. (MONALEESA-2), 58,7 мес. (MONALEESA-7) и 52,2 мес. (MONALEESA-3) для рибоциклиба [7][23][24]; 53,9 мес. (PALOMA-2) и 34,8 мес. (PALOMA-3) для палбоциклиба [22][27]; 46,7 мес. (MONARCH-2) и 66,8 мес. (MONARCH-3) для абемациклиба [21][26]. Причиной такой длительности являются методологические особенности исследования ICEDORA, где ОВ определялась как время от даты постановки диагноза до даты смерти по любой причине, в то время как в РКИ — от даты рандомизации до даты смерти по любой причине. Таким образом, на результаты ОВ, полученные в данном исследовании, влиял комплекс факторов, включающий не только характеристики пациентов, но и методологические особенности исследования. Такие несоответствия подчёркивают трудности перевода результатов РКИ в реальные условия, где пациенты часто имеют более сложные исходные характеристики, более широкий спектр сопутствующих заболеваний и менее строгие протоколы последующего наблюдения по сравнению с участниками РКИ.

Сильными сторонами данного анализа является разнообразие представленных групп пациентов и полнота данных о пациентах, принимавших ингибиторы CDK4/6 в реальной клинической практике в Москве.

Данное исследование имеет несколько ограничений. Это был ретроспективный анализ базы данных с потенциальным риском предвзятости выбора лечения и неточной или неполной регистрации данных. Никакие причинно-следственные связи установлены не были. Размеры выборок в группах абемациклиба (n=135), рибоциклиба (n=712) и палбоциклиба (n=1204) значительно различались, что исключало возможность проведения формального анализа непревосходства. Определение ОВ, использованное в данном исследовании, отличалось от определения ОВ, используемого в РКИ, что привело к невозможности сравнения полученных данных с результатами РКИ. Статистически незначимые различия в ОВ между тремя ингибиторами CDK4/6 в данном анализе не демонстрируют эквивалентность; для таких выводов потребовался бы формальный анализ непревосходства или эквивалентности. Кроме того, некоторые подгруппы могут быть ограничены недостаточным размером выборки. Наконец, результаты данного исследования могут оказаться неприменимыми к группам пациентов, клинико-демографические характеристики которых отличаются от представленных в данном исследовании.

Заключение / Conclusion

Исследование ICEDORA представляет собой крупнейший в России анализ клинико-демографических характеристик, схем лечения и клинических исходов у пациентов с HR+ HER2- мрРМЖ и мРМЖ, принимающих ингибиторы CDK4/6 в реальной клинической практике (РКП) в городе Москве. Оно показало, что сравнение эффективности рибоциклиба, палбоциклиба и абемациклиба в РКП сопряжено со значительными трудностями, обусловленными различиями в характеристиках пациентов, которым назначают тот или иной препарат.

К результатам данного исследования, касающимся эффективности лечения, стоит подходить с максимальной осторожностью из-за существенных различий в размерах выборок и клинико-демографических характеристик групп пациентов, принимавших палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб.

Данный анализ подчёркивает, что в случае необходимости сравнения трёх ингибиторов CDK4/6 целесообразно проводить хорошо спланированные проспективные исследования, которые будут в состоянии обеспечить однородность групп пациентов и достаточную статистическую мощность выборки. Тем не менее, учитывая, что в настоящее время не проводятся контролируемые клинические исследования с целью прямого сравнения трёх ингибиторов CDK4/6, результаты данного анализа могут быть полезны при выборе подходящего препарата для пациентов с HR+ HER2- мрРМЖ и мРМЖ в условиях РКП в России.