Аспекты безопасного применения лекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья при COVID-19

Введение

За время пандемии COVID-19 были изучены и одобрены лекарственные препараты (ЛП), а также разработаны клинические рекомендации для терапии COVID-19. Имеющиеся на сегодняшний день данные по эффективности и безопасности ЛП, применяемых для профилактики и лечения COVID-19, остаются противоречивыми. Кроме того, способность вируса SARS-CoV-2 к мутациям может привести к снижению эффективности уже существующих ЛП.

Согласно данным ряда исследований, лекарственные растения и ЛП на их основе могут быть использованы в качестве ингибиторов различных вирусных инфекций, включая вирус SARS-CoV-2, на разных стадиях их проявления и развития [1],[2],[3]. В Китае в апреле 2020 г. [4] было официально одобрено применение лекарственных растительных препаратов традиционной китайской медицины при COVID-19 в комбинированной терапии с другими ЛП. Shi et al. в 2020 г. было показано, что несколько составных формул китайской медицины (такие как отвар Qingfei Paidu, гранулы Jingyin и капсулы Lianhua Qingwen) способны облегчать умеренные и лёгкие симптомы у некоторых пациентов с COVID-19 [4]. В большинстве случаев ЛП китайской традиционной медицины часто назначают пациентам с COVID-19 одновременно с другими противовирусными лекарственными средствами (такими как ремдесивир и лопинавир) [4].

Противовирусные препараты прямого действия против SARS-CoV-2 можно разделить на два класса: моноклональные антитела (мАт), направленные против белка Spike, и малые молекулы, препятствующие репликации вируса [5].

Фавипиравир — РНК-зависимый ингибитор РНК-полимеразы широкого спектра действия — подавляет репликацию SARS-CoV-2 при значительно более низких концентрациях, чем минимальные уровни в плазме, достигаемые при применении в дозах, утверждённых для лечения гриппа. Фавипиравир значительно сокращал время выздоровления у пациентов с лёгкой формой пневмонии COVID-19 [6]. Однако данные об эффективности фавипиравира при COVID-19 противоречивы [7].

Молнупиравир (MK-4482 или EIDD-2801) — пероральный противовирусный препарат, пролекарство нуклеозидного аналога EIDD-1931 (β-D-N4-гидроксицитидин) — является ингибитором вирусного RdRp и первоначально был разработан против различных РНК-вирусов, таких как грипп [5]. Было показано, что применение молнупиравира у пациентов с COVID-19 приводит к ускоренному клиренсу РНК SARS-CoV-2 [8]. В декабре 2021 г. Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) выдало разрешение на экстренное применение препарата у взрослых пациентов, которые подвержены высокому риску прогрессирования заболевания в тяжёлую форму и для которых альтернативные варианты лечения COVID-19 недоступны или клинически неприемлемы [5]. В Великобритании молнупиравир одобрен для использования у людей с лёгкой и средней степенью тяжести COVID-19 и у которых есть по крайней мере один фактор риска развития тяжёлого заболевания (сахарный диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, возраст старше 60 лет) для предотвращения тяжёлых исходов. Исследования показали, что препарат эффективен и безопасен только при раннем назначении, а именно при использовании в течение первых 5 дней с момента появления клинических проявлений [9] и при лёгкой форме COVID-19. Молнупиравир был не эффективен при средней и тяжёлой формах COVID-19 и в случаях, когда лечение начинали на более поздних стадиях развития болезни [10]. Результаты доклинических исследований эффективности комбинированной терапии молнупиравира с фавипиравиром при лечении животных с COVID-19 показали, что при сочетании субоптимальных доз молнупиравира и фавипиравира наблюдается синергия. Обнаружено снижение титров SARS-CoV-2 на 5 log10 в лёгочной ткани у >60% животных после лечения комбинацией препаратов. При задержке начала лечения на один день титры SARS-CoV-2 в лёгочной ткани животных снижались на 2,4 log10. Более того, было установлено, что применение комбинированной терапии предотвращает передачу SARS-CoV-2 контрольным животным при совместном содержании с инфицированными [11].

Другим примером перепрофилирования препарата для терапии COVID-19 является ремдесивир, изначально разработанный для лечения инфекции, вызванной вирусом Эбола. Ремдесивир — монофосфорамидатное пролекарство нуклеозида GS441524, ингибитор RdRp SARS-CoV-2. В течение первого года пандемии, в связи с неопределённостью в назначении этиотропной терапии и при отсутствии других низкомолекулярных противовирусных препаратов, стали широко в массовых количествах применять ремдесивир. Изначально ремдесивир применяли в рамках клинических испытаний и off-label в экстренных случаях, но затем препарат получил одобрение для лечения COVID-19 [12]. Это был первый противовирусный препарат, одобренный или разрешённый для экстренного использования при лечении COVID-19 сразу в нескольких странах. При терапии ремдесивиром наблюдалось улучшение клинических исходов у пациентов, госпитализированных с заболеванием средней и тяжёлой степени. Кроме того, при назначении пациентам, находящимся на амбулаторном лечении, наблюдалось отсутствие прогрессирования заболевания [5],[13].

Умифеновир — ингибитор слияния мембран, широкого спектра действия. Был одобрен в Китае и России для лечения инфекций, вызванных вирусом гриппа [14], атипичной пневмонии и Ласса [15]. Препарат был предложен и протестирован в нескольких исследованиях в качестве терапевтического средства против COVID-19. Предположительно [16], умифеновир эффективен на начальных этапах заболевания, за счёт предотвращения прикрепления вируса и ингибирования высвобождения вирусных частиц из внутриклеточного пространства. На сегодняшний день умифеновир одобрен в России для лечения COVID-19. В то же время более ранние клинические испытания показали противоречивые результаты в отношении его эффективности [16]. Результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности умифеновира против COVID-19 показали эффективность при лёгких формах течения заболевания [16] и неэффективность при тяжёлых формах: умифеновир не влиял на время до клинического улучшения и смертность. Также подтверждено, что умифеновир не сокращает продолжительность госпитализации и потребность в инвазивной искусственной вентиляции лёгких [17].

Лопинавир и ритонавир представляют собой комбинацию ингибиторов протеазы, обычно используемых при лечении ВИЧ-инфекции. Проведённые клинические исследования эффективности комбинации лопинавир/ритонавир при терапии COVID-19 не доказали их эффективность [18],[19], однако препараты продолжают применять, так как нет достоверных данных о полной неэффективности комбинации [20].

Нирматрелвир (PF-07321332) — необратимый ингибитор вирусной протеазы Mpro SARS-CoV-2, в состав которого входит ритонавир, допускающий пероральный путь введения. Исследования показали, что лечение нирматрелвиром, начатое в первые дни после появления симптомов, обеспечивает 90%-ную защиту от тяжёлого течения COVID-19 и госпитализации [5]. Несмотря на непрерывные эволюционные мутации коронавирусов, предполагается, что противовирусная активность нирматрелвира снижаться не будет [5]. Исследования противовирусной активности in vitro ремдесивира и его исходного нуклеозида GS-441524, молнупиравира и его исходного нуклеозида EIDD-1931, а также нирматрелвира в отношении предкового штамма SARS-CoV-2 и пяти последующих мутаций, включая Омикрон, показали, что молекулы обладают одинаково мощной противовирусной активностью против родового вируса и новых штаммов Альфа, Бета, Гамма, Дельта и Омикрон [5]. Разрешён FDA в комбинированной терапии с лопинавиром и ритонавиром для лечения COVID-19 средней и лёгкой степени тяжести. EMA выдало условное разрешение на продажу.

Интерферон-альфа (IFN-α) — комбинированная терапия рибавирина/IFN-α не улучшала клинические исходы у пациентов с COVID-19, что свидетельствует о том, что при лечении COVID-19 следует избегать терапии рибавирин/IFN-α [21]. В то же время пегилированный интерферон-α2b показал эффективность и безопасность — у пациентов с COVID-19 средней степени тяжести [22].

Тоцилизумаб — моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6. Тоцилизумаб снижает воспалительную реакцию при цитокиновом шторме, который является одним из механизмов развития острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с COVID-19. Тоцилизумаб оказался эффективен при развитии пневмонии, вызванной COVID-19, существенно снижая потребность пациентов в искусственной вентиляции лёгких [23],[24].

Широкое распространение COVID-19 и вызванная его негативными последствиями озабоченность населения способствуют учащению случаев самолечения и применения методов народной медицины для профилактики и лечения COVID-19. Кроме того, лекарственные травы также применяются при лечении других заболеваний или поступают в организм в составе биологически активных добавок к пище и травяных чаёв. Одновременное использование растительных лекарственных средств с терапевтическими средствами может вызвать клинически значимые взаимодействия или нежелательные реакции, поэтому необходимо оценить потенциальные риски при лечении COVID-19.

Цель: проведение систематизации и анализа данных по возможным взаимодействиям лекарственных растений и природных биологически активных веществ, являющихся мажорными действующими веществами в растительном сырье, с лекарственными препаратами, рекомендованными для лечения COVID-19.

Материалы и методы

Использовалась открытая информация о подтверждённых межлекарственных взаимодействиях на сайте международной базы данных https://go.drugbank.com/

Проведён анализ публикаций ресурса PubMed, отечественных временных методических рекомендаций по лечению COVID-19: «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (Covid-19)», версия 14 (27/12/2021). Исходя из российских рекомендаций, а также международной практики лечения были выбраны следующие объекты: фавипиравир, молнупиравир, ремдесивир, умифеновир, интерферон-альфа (пэгинтерферон), лопинавир, нирматрелвир, тоцилизумаб.

Результаты и обсуждение

Международная база данных Drugbank аккумулирует информацию о зарегистрированных и исследуемых ЛП, в том числе выявленные взаимодействия и их характер с другими ЛП, биологически активными веществами, растениями, продуктами питания. Были изучены в разделе «Взаимодействия» вкладки: «Одобренные» (approved), «Пищевые продукты» (nutraceutical). Выявленные результаты возможных взаимодействий представлены в таблице. 

Исследование показало, что в базе данных содержится мало информации о взаимодействиях непосредственно с лекарственными растениями. Так, Зверобой продырявленный (St. John’s wort, Hypericum perforatum) ускоряет метаболизм и выведение четырёх ЛП: ремдесивира, умифеновира, лопинавира, нирматрелвира — за счёт индукции изофермента цитохрома Р450 CYP3A. Одновременное применение с ЛП или пищевыми продуктами, содержащими зверобой, может привести к снижению концентрации препарата в плазме крови и, следовательно, снижению терапевтической эффективности ЛП. Необходимо это учитывать при совместном назначении и либо исключать приём данного лекарственного растения, либо, при невозможности отмены, корректировать терапевтические дозы. Рекомендации по применению лекарственного растительного сырья на основе зверобоя в соответствии с данными Drugbank: беспокойство, ожоги первой степени, депрессия, дермабразия, дерматит, жар, бессонница, миалгия, обсессивно-компульсивное расстройство, сезонное аффективное расстройство, соматизированное расстройство. Интересно, что данные ЛП относятся к разным анатомо-терапевтическим группам (АТХ), но механизм и результат взаимодействия со зверобоем аналогичен. Тоцилизумаб, напротив, ускоряет метаболизм и выведение зверобоя.

Наперстянка (Digitális), содержащая сердечные гликозиды, применяется в качестве кардиотонического средства как в виде самого сырья (листья) наперстянки, так и кардиологических препаратов: дигоксина и ланатозида Ц [25]. Фавипиравир и лопинавир могут снизить скорость выведения дигоксина и дигитоксина, что может привести к повышению уровня сердечных гликозидов в сыворотке крови.

Совместное применение пэгинтерферона альфа-2a и ланатозида Ц показывает пример положительного взаимодействия — сердечный гликозид способен снижать кардиотоксическую активность интерферонов.

Тоцилизумаб, напротив, ускоряет выведение дигоксина и ланатозида Ц при совместном применении.

Барвинок (Vinca rosea L., Catharanthus roseus). Мажорными биологическими активными веществами барвинка являются винкристин и винбластин, фармакокинетика которых меняется при совместном применении с фавипиравиром. Концентрация в сыворотке крови винкристина и винбластина может повышаться при сочетании с фавипиравиром за счёт уменьшения экскреции. Метаболизм винбластина, винкристина, наоборот, может усиливаться при сочетании с тоцилизумабом, и их концентрация будет меньше ожидаемой. Следует обратить внимание на совместный приём интерферона с ЛП, содержащими винбластин и винкристин, так как при совместном приёме с интерферонами интерферон будет увеличивать частоту и тяжесть связанных с их приёмом нежелательных реакций.

Клубнелуковицы безвременника великолепного (Colchicum Speciosum Stev.) — средство, влияющее на обмен мочевой кислоты, — содержат алкалоид колхицин, проявляющий противоопухолевую активность [25]. При совместном применении как с фавипиравиром, так и с лопинавиром замечена повышенная концентрация в сыворотке крови уровня колхицина.

Кора хинного дерева, основные алкалоиды которой хинидин — антиаритмическое средство и хинин — противомалярийное средство. Их концентрация в сыворотке крови в сочетании с фавипиравиром может повышаться.

Различные виды рода строфанта, например семена строфанта комбе (Semen Strophanthi), являются источником сердечных гликозидов, первичным гликозидом является К-строфантизид. Лекарственное растительное сырьё строфанта применяется для производства ЛП списка А при тяжёлых формах хронической недостаточности, в качестве кардиотонического средства [25]. В базе данных Drugbank обнаружена информация о том, что цимарин, содержащийся в растениях рода строфант, так же как ланатозид Ц, способен снижать кардиотоксическую активность интерферона.

Йохимбин — основной алкалоид дерева Йохимбе (Pausinystalia yohimbe), содержится также в раувольфии змеиной. Тоцилизумаб способен усиливать фармакокинетику йохимбина.

Раувольфия змеиная (Rauvólfia serpentína) содержит алкалоид резерпин. На основе лекарственного растительного сырья изготавливаются ЛП, седатирующие ЦНС, гипотензивные и снотворные препараты [25]. Лопинавир может снизить скорость выведения резерпина, что может привести к повышению его уровня в сыворотке крови.

Спорынья (Secale cornutum) применяется для усиления сокращения матки и остановки маточных кровотечений [25]. Выявлено, что уровень концентрации алкалоидов спорыньи и их производных — дигидроэргокристина, дигидроэрготамина, эрготамина — в сыворотке крови ниже при сочетании с тоцилизумабом, напротив, лопинавир способен повышать концентрацию алкалоидов спорыньи в сыворотке крови.

Перец (красный) стручковый, настойку которого (Capsici annui tinctura) используют для возбуждения аппетита и улучшения пищеварения [25], содержит алкалоид капсаицин. Отмечено, что интерфероны способны снижать фармакокинетические параметры капсаицина.

Семена кофе (Semina coffeae) используются как стимулирующее средство при умственной усталости, от головной боли и как средство первой помощи при отравлениях [25], содержат алкалоид пуринового ряда кофеин. Кроме того, кофеин содержится в чае (Folia Theae), энергетических и прохладительных напитках. Следует обратить внимание на то, что при сочетании с интерферонами кофеин выводится из организма медленнее и уровень кофеина в сыворотке крови повышается. Тоцилизумаб, напротив, ускоряет выведение кофеина из организма.

В народной медицине принято для профилактики и при первых симптомах простуды применять растения народной медицины, например чеснок, лимон. Лимон — в качестве лекарственного растительного сырья: применяется кожура плодов лимона (Exocarpium citri), содержит комплекс веществ, обладающих Р-витаминной активностью, в том числе флавоноид геспередин, оказывающий венопротекторное и антиоксидантное действие [25]. Геспередин также содержат плоды аронии черноплодной свежие (Aroniae melanocarpae recens fructus), которые применяются для профилактики Р-витаминной недостаточности, лечения артериальной гипертензии 1-й и 2-й стадии и других заболеваний, сопровождающихся повышением артериального давления [25]. Обнаружено, что интерфероны замедляют метаболизм гесперидина.

Зафиксировано взаимодействие лопинавира с чесноком. Чеснок (Állium satívum) может вызвать снижение всасывания лопинавира, что приводит к снижению концентрации в сыворотке крови и, возможно, к снижению эффективности.

Мак снотворный, или опийный (Papaver somniferum), используется в качестве успокаивающего, снотворного и противодиарейного средства [25]. Лопинавир снижает время выведения ЛП на основе опийного мака, а тоцилизумаб усиливает выведение кодеина, входящего в состав алкалоидов мака.

Дурман (Folia Stramonii и Semina Dature innoxiae) содержит алкалоид скополамин [25]. Скорость выведения скополамина из организма может быть снижена при совместном назначении с лопинавиром.

В Drugbank содержится информация о возможных межлекарственных взаимодействиях пэгинтерферона альфа-2а с феруловой кислотой. Феруловая кислота относится к оксикоричным кислотам, содержится во фруктах, например апельсинах, яблоках, ананасах, и крупах — коричневом рисе, обладает широким фармакологическим спектром действия и входит в большое количество различных пищевых добавок, а также косметических средств. В растениях синтезируется из кофейной кислоты. Сочетание приёма феруловой кислоты с пэгинтерфероном альфа-2а повышает риск и тяжесть кровотечений.

Следует упомянуть куркуму, которая используется в индийской аюрведической и китайской традиционной медицине, при её совместном применении с нирматрелвиром замедляет фармакокинетику нирматрелвира в организме.

Масло примулы вечерней разрешено к применению в составе БАД в качестве источника омега-6 жирных кислот. Лопинавир может снизить скорость выведения масла примулы вечерней, что может привести к повышению уровня в сыворотке крови её компонентов.

Гвоздичное масло применяется в стоматологии при пародонтозе, пульпитах и кариесе. Лопинавир может снизить скорость экскреции гвоздичного масла, что может привести к повышению его уровня в сыворотке крови.

Заключение

Рассмотрены ЛП, применяемые для лечения COVID-19, разных АТХ, выявлены возможные изменения их терапевтической эффективности при одновременном приёме с лекарственными растениями или биологически активными веществами растительного происхождения, содержащимися в продуктах питания и пищевых добавках. Показано, что не все взаимодействия могут быть нежелательными. Однако следует учитывать взаимное влияние ЛП против COVID-19 с ЛП растительного происхождения и продуктами питания. Влияние лекарственных растений на фармакокинетику ЛП изучено недостаточно и представляется важным и перспективным аспектом деятельности по фармаконадзору. Выявлены интересные взаимодействия: зверобой продырявленный и ЛП на его основе способны вызвать индукцию CYP3A и снижение терапевтического эффекта при совместном применении с ЛП: лопинавиром, ремдесивиром, умифеновиром, нирматрелвиром; кардиотоксический эффект интерферона может быть снижен за счёт применения лекарственного растительного сырья, содержащего сердечные гликозиды; сочетание приёма феруловой кислоты с пэгинтерфероном альфа-2а повышает риск и тяжесть кровотечений. Представляются интересными выявленные межлекарственные взаимодействия с кофеином, который содержат напитки, широко употребляемые в пищу.

Обнаружено, что база данных Drugbank не содержит сведений о межлекарственных взаимодействиях лекарственных растений с молнупиравиром.