Систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности инъекционного пазуфлоксацина

Введение / Introduction

В России ежегодно регистрируется порядка 2 миллионов случаев пневмонии, 450 тысяч случаев сальпингита и оофорита [1]. Заболеваемость острым пиелонефритом составляет от 15 до 39 случаев на 10 тыс. населения, а бактериальный цистит (неосложнённая инфекция нижних мочевых путей) встречается у пациенток всех возрастов с годовой распространённостью — 11 % [2–8]. Медикаментозная терапия с применением противомикробных препаратов составляет основу лечения локализованных и генерализованных форм бактериальных инфекций. Лекарственные препараты (ЛП) группы фторхинолонов рекомендуются в качестве терапии первой линии для лечения пиелонефрита, простатита и иных инфекций мочеполовой системы, а также в качестве альтернативы при лечении внебольничной пневмонии [7–9]. Широкое применение антибактериальных ЛП, в том числе препаратов группы фторхинолонов, привело к развитию проблемы антибиотикорезистентности [5][7–9], ввиду чего регистрация и вывод на российский рынок новых, ранее не использовавшихся в России, противомикробных препаратов несёт большую ценность для практикующих врачей, пациентов и системы здравоохранения в целом. В октябре 2024 года в России зарегистрирован новый ЛП пазуфлоксацин, относящийся к группе фторхинолонов, АТХ — J01MA [10]. Включение лекарственных препаратов в клинические рекомендации, их выбор и применение основывается на наличии и качестве доказательной базы. В то же время, в отечественной литературе информация по эффективности и безопасности применения пазуфлоксацина отсутствует.

Цель исследования / Objective

Целью настоящего систематического обзора научной литературы и метаанализа данных являлась оценка эффективности и безопасности применения ЛП пазуфлоксацин, раствор для инфузий.

Материалы и методы / Materials and methods

Поиск российских клинических испытаний (КИ) применения пазуфлоксацина осуществлялся в феврале 2025 года в научной электронной библиотеке ELIBRARY, поиск зарубежных исследований — в библиографических базах данных PubMed/MEDLINE, ScienceDirect, J-stage, в Кокрановской библиотеке и в регистре КИ clinicaltrials. gov. Поиск в электронной библиотеке ELIBRARY начинали с фразы «пазуфлоксацин рандомизированное клиническое исследование» и далее расширяли критерии поиска до одного ключевого слова «пазуфлоксацин». Поиск в ELIBRARY осуществлялся в названии публикации, в аннотации и в ключевых словах. Для библиографических баз данных PubMed/MEDLINE, ScienceDirect, Кокрановской библиотеки и J-stage использовали отдельные поисковые фразы: «pazufloxacin clinical trial», «pazufloxacin randomized controlled trial», «pazufloxacin controlled trial», «pazufloxacin efficacy» и «pazufloxacin clinical evaluation». Поиск осуществлялся по всем полям. Поиск также был выполнен в ссылках к статям и в электронных ресурсах (журналах и базах данных), в которых были представлены ранее найденные статьи по лекарственному препарату пазуфлоксацин.

В настоящий обзор были отобраны полнотекстовые статьи с описанием исследований, в которых оценивалась эффективность и безопасность ЛП пазуфлоксацин, выполненные на взрослых добровольцах с учётом нозологий, при которых ЛП показан к применению в РФ. Выбор статей/исследований не был ограничен тяжестью или типом течения заболевания, определёнными ЛП сравнения, наличием и количеством сопутствующих заболеваний, демографическими характеристиками пациентов, языком публикации или датой публикации. В обзор включали КИ, с любыми критериями эффективности и безопасности, с дизайном исследования — рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), нерандомизированные контролируемые испытания, КИ с дизайном «до и после», а также наблюдательные исследования. Критериями исключения являлись: статьи/исследования в которых не упоминается изучаемый ЛП, исследования, в которых приводится описание клинического случая или серии случаев, исследования с малым числом наблюдений, применение пазуфлоксацина вне показаний к применению данного ЛП в РФ, применение пазуфлоксацина у здоровых людей (волонтёров), статьи, посвящённые оценке фармакокинетики и фармакодинамики пазуфлоксацина или оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии. В рамках настоящего систематического обзора также была проведена оценка методологического качества отобранных КИ с использованием адаптированного и валидированного вопросника для оценки риска систематических ошибок в РКИ. Отбор и извлечение данных выполнялись двумя исследователями независимо друг от друга. В случае разногласий о включении исследований в метаанализ, консенсус достигался путём обсуждения без привлечения третьей стороны. Метаанализ данных выполнен на основании опубликованных результатов РКИ, проведённых в группе взрослых пациентов с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП). Метаанализ проводился в программе Review Manager 5.4.1. в два этапа. На первом этапе была оценена гетерогенность результатов РКИ, на втором — обобщение данных по эффективности применения ЛП пазуфлоксацин.

Результаты / Results

Из 1068 найденных статей, в настоящий обзор было включено 10 исследований/публикаций. Большинство исследований по применению ЛП пазуфлоксацин были выполнены в Японии и исходно представлены на японском языке.

В 10 отобранных публикациях, четыре исследования имели дизайн — РКИ, а оставшиеся относились к исследованиям «до и после». Исследуемая популяция в двух РКИ (Zheng L, et al., 2008 и Miao J, et al., 2006) — пациенты со средним возрастом 44–45 лет с острыми инфекциями мочевыводящих или дыхательных путей, которые проходили лечение с использованием пазуфлоксацина или левофлоксацина. В третьем и четвёртом РКИ (Shimada K, et al., 2000) — пациенты с инфекциями дыхательных путей, проходившие лечение с применением пазуфлоксацина или цефтазидима. Большинство пациентов в РКИ Shimada K, et al. приходилось на возрастную группу от 60 до 80 лет [13][14]. Исследуемая популяция в исследованиях с дизайном «до и после» включала: пациентов с ИМП, дыхательных путей, в том числе с легионеллёзной инфекцией и с осложнёнными формами заболеваний, а также пациентов с пиелонефритом и акушерско-гинекологическими инфекциями. Во всех исследованиях, за исключением исследования Matsuda S, et al. (2000 г.), исходная численность пациентов составляла более 100 человек.

Дизайн отобранных исследований, исследуемые нозологии и основные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Все РКИ продемонстрировали высокую клиническую эффективность пазуфлоксацина в пределах 93,0–100 %. Статистически значимых различий в эффективности между исследуемым ЛП и препаратами сравнения в РКИ выявлено не было. Пазуфлоксацин хорошо переносился пациентами, частота клинически значимых нежелательных явлений (НЯ) в РКИ составляла от 0 до 15,0 %. Статистически значимых различий в показателях безопасности между исследуемым ЛП и препаратами сравнения в РКИ также выявлено не было.

Эффективность пазуфлоксацина в исследованиях с дизайном «до и после» варьировала в зависимости от локализации и формы инфекции (острые или хронические, моноинфекция или полимикробные инфекции, осложнённая или неосложнённая форма инфекции) и составляла: от 78,7 до 100 % при ИМП, от 75,1 до 100 % при инфекциях дыхательных путей, от 80,0 до 95,2 % при лечении акушерско-гинекологических инфекций, 75,1 % при пиелонефрите и 95,1 % при легионеллёзной пневмонии. В большинстве исследований с дизайном «до и после» пазуфлоксацин хорошо переносился пациентами, частота НЯ варьировала от 1,1 до 10,4 %, и, только в одном исследовании — Kono S, et al. (2010 г.), изучающем применение пазуфлоксацина в высоких суточных дозах (2000 мг/сутки), НЯ наблюдались с частотой 81,4 % и нежелательные реакции (НР) на лекарственный препарат — с частотой 66,4 %. Тяжёлыми НР были астма и интерстициальное заболевание лёгких, каждое из которых наблюдалось у одного пациента. Большинство НР в этом исследовании были лёгкими или умеренными.

Значения показателей эффективности и безопасности применения пазуфлоксацина в отобранных исследованиях представлены в табл. 2.

По результатам оценки РКИ на наличие рисков систематических ошибок определено, что все четыре РКИ имеют уровень доказательности B. Результаты оценки рисков систематических ошибок в РКИ представлены в табл. 3.

В метаанализ были включены две публикации, имеющие дизайн РКИ и выполненные у пациентов с острыми ИМП, — Zheng L, et al. (2008 г.), РКИ [11] и Miao J, et al. (2006 г.), РКИ [12]. Пациенты в обеих публикациях имели схожий средний возраст — 45 лет, схожую долю мужчин в исследованиях — 59 и 64 %, соответственно, а также долю пациентов с тяжёлой формой инфекции — 14 и 10 %, соответственно. Согласно результатам оценки вариабельности данных между группами по показателю выздоровления/излечения (p=0,84, I²=0 %), был сделан вывод о незначительной гетерогенности данных и использована модель фиксированного эффекта. Полученные результаты показали отсутствие статистически значимых различий по показателю выздоровления/излечения в двух сравниваемых группах. Результаты метаанализа данных по показателю выздоровления/излечения представлены на рис. 2. В результате анализа данных по показателю эффективности лечения сделаны выводы о наличии гетерогенности данных (p=0,10, I²=64 %), а также об отсутствии статистически значимых различий между исследуемыми группами. Результаты метаанализа данных по показателю эффективности лечения представлены на рис. 3.

Метаанализ данных по показателям безопасности применения пазуфлоксацина и левофлоксацина в группе пациентов с ИМП проведён не был ввиду отсутствия их абсолютных значений в одной из статей.

Обсуждения / Discussions

Целью настоящего систематического обзора научной литературы являлась оценка эффективности и безопасности применения инъекционного пазуфлоксацина в группе взрослых пациентов с инфекциями дыхательных путей, мочеполовой системы и иными локализованными и генерализованными формами инфекций.

Во всех отобранных исследованиях пазуфлоксацин показал высокую эффективность в отношении бактериальных инфекций дыхательных путей и мочеполовой системы. В РКИ клиническая эффективность пазуфлоксацина варьировала в пределах 93,0–100 %, в исследованиях с дизайном «ди и после» — от 75 до 100 %. Можно предположить, что разброс значений показателей эффективности в статьях определялся локализацией и формой инфекции — острые или хронические, моноинфекция или полимикробные инфекции, осложнённая или неосложнённая форма.

В большинстве исследований пазуфлоксацин хорошо переносился пациентами, частота НЯ варьировала от 0 до 15 %, и, только в одном исследовании — Kono S, et al. (2010 г.), изучающем применение пазуфлоксацина в высоких суточных дозах (2000 мг/сутки), НЯ наблюдались с частотой 81,4 % и НР на лекарственный препарат — с частотой 66,4 %. Существенное отличие числа НЯ в исследовании Kono S, et al. (2010 г.) от значений, представленных во всех других исследованиях, может быть связано с несколькими факторами. Во-первых, представленный в табл. 2 показатель частоты НЯ во всех исследованиях, за исключением исследования Kono S, et al., не учитывал отклонения в лабораторных показателях. В публикациях по этим исследованиям изменения в лабораторных показателях описаны отдельно и не включены в общий показатель частоты НЯ. Во-вторых, можно предположить, что исследование Kono S, et al. в целом учитывает большее количество клинических показателей в оценке безопасности применения препарата. В-третьих, в части представленных в настоящем обзоре исследований, оценка безопасности была выполнена с учётом предполагаемой связи между наблюдаемым изменением в клиническом показателе и приёмом препарата. Например, НЯ было учтено, если оно «определённо связано», «вероятно связано» или «возможно связано» с приёмом препарата и не было учтено, если оно, по мнению авторов, «не связано» с приёмом препарата. В исследовании Kono S, et al. показатель частоты НЯ учитывал все возможные НЯ. В-четвёртых, большее число НЯ в исследовании Kono S, et al. могло быть также связано с применением пазуфлоксацина в максимальной суточной дозе — 2000 мг.

В результате выполненного обзора литературы не было найдено систематических обзоров, выполненных другими авторами по теме применения инъекционного пазуфлоксацина, что обуславливает высокую ценность настоящего обзора и метаанализа данных. В то же время, в настоящий обзор не были включены многочисленные исследования с малым числом пациентов, представленные в базе данных J-stage, что является ограничением исследования.

Стоит отметить, что с момента проведения большинства исследований (за исключением КИ Miyashita N, et al., 2017 г., применение при легионеллёзной инфекции) прошло 15 лет и более. Учитывая увеличение резистентности возбудителей инфекций к исследуемым антибиотикам с течением времени, эффективность препаратов в российской популяции может отличаться от таковых в КИ. Это в первую очередь относится к ЛП сравнения, имеющим длительную историю их применения на территории России. В отличие от препаратов сравнения, пазуфлоксацин является новым препаратом для российской клинической практики, а, следовательно, имеет более низкие риски антибиотикорезистентности, что также подтверждается результатами микробиологических исследований [21]. В большинстве КИ пазуфлоксацин хорошо переносился пациентами.

Выводы / Conclusion

В результате выполненного систематического обзора литературы определено, что ЛП пазуфлоксацин является высокоэффективным в большинстве исследований при применении у пациентов с инфекциями дыхательных путей, мочеполовой системы и иными формами инфекций. Статистически значимых различий в эффективности и безопасности между исследуемым ЛП и препаратами сравнения в КИ выявлено не было. Синтез данных, выполненный в рамках метаанализа, подтвердил отсутствие статистически значимых различий между сравниваемыми группами по показателям эффективности, не смотря на наличие тенденции к более высоким значениям показателей эффективности при использовании пазуфлоксацина в РКИ. Исследуемый ЛП обладает высоким профилем безопасности и хорошо переносится подавляющим большинством пациентов. Применение пазуфлоксацина в высоких суточных дозах (2000 мг/сутки) может приводить к увеличению частоты возникновения нежелательных явлений. Использование антибактериальных ЛП должно учитывать актуальные данные по их чувствительности к возбудителям инфекций.