Безопасность агонистов глюкогоноподобного пептида-1: данные российской национальной системы фармаконадзора

Введение

По данным ВОЗ, ожирение — это хроническое рецидивирующее заболевание, поражающее более 1 млрд человек во всём мире и приводящее к значительной заболеваемости, смертности и значимому экономическому бремени [1]. Ключевым аспектом лечение ожирения является создание дефицита калорий. Лекарственная терапия в последнее 10-летие имеет вектор на расширение применения агонистов глюкогоноподобного пептида-1 (аГПП-1; Glucagon-Like Peptide-1; GLP-1). Так, дулаглутид, лираглутид, ликсисенатид и семаглутид включены в российские клинические рекомендации по лечению СД 2 типа у взрослых[1]; лираглутид и семаглутид — в клинические рекомендации по лечению ожирения у взрослых[2]; лираглутид — лечение СД 2 типа[3] и ожирения у детей[4].

Рис. 1. аГПП-1, зарегистрированные в Российской Федерации

Первым аГПП-1, зарегистрированным в РФ в 2010 г. был лираглутид, с показанием для лечение СД 2 типа с достижением адекватного гликемического контроля в дополнении к диетотерапии и физическим упражнениям, в том числе с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (рис. 1). В последующем в период с 2010 по 2025 гг. было зарегистрировано ещё пять аГПП-1, в том числе в комбинации с инсулином гларгином (ликсисенатид). В 2025 г. для лечения СД 2 типа и ожирения в качестве дополнения к низкокалорийной диете и физической активности было зарегистрировано новое лекарственное средство (ЛС) — тирзепатид, обладающий двойным механизмом действием и являющийся не только аГПП-1, но агонистом рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Общий вектор разработки аГПП-1 и их внедрения в клиническую практику направлен на расширение показаний к применению, прежде всего с включением пациентов с ожирением без наличия СД 2 типа, создание ЛС двойного действия / комбинированных препаратов, разработку таблетированных форм.

Эффекты аГПП-1 обусловлены влиянием на ключевые звенья патогенеза СД и ожирения: усиление секреции инсулина и выживаемости β-клеток поджелудочной железы; модуляция высвобождения глюкагона α-клетками поджелудочной железы в ответ на изменение уровня гликемии; воздействие на центр насыщения в головном мозге; замедление опорожнения желудка, регуляция обмена липидов и глюкозы, через воздействие на жировую ткань и печень [2]. Всё это приводит к статистически значимому снижению массы тела и рисков сердечно-сосудистых событий, нормализации уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) и холестерина [3].

В тоже время, с применением указанной группы ЛС связан широкий спектр нежелательных реакций (НР). Вероятность отмены ЛС из-за развития НР в сравнении с плацебо у ликсисенатида составила 2,86 (95% ДИ 1,48; 5,51); у лираглутида — 2,15 (95% ДИ 1,26; 3,69); семаглутида — 2,61 (1,56; 4,37); тирзепатида — 2,30 (95% ДИ 1,30; 4,09); эксенатида — 2,39 (95% ДИ 1,14; 4,98) [4]. Чаще всего развиваются желудочно-кишечные расстройства, прежде всего диарея. Отношение шансов развития диареи в сравнении с плацебо для дулаглутида была 2,08 (95% ДИ 1,62; 2,66); для семаглутида — 2,37 (95% ДИ 1,84; 3,06); для лираглутида — 1,99 (95% ДИ 1,56; 2,56); для тирзепатида 2,88 (95% ДИ 2,09; 3,96); для эксенатида — 1,43 (95% ДИ 1,03; 1,99).

Анализ данных национальной системы мониторинга безопасности лекарств FDA (FAERS), включавший 71 515 спонтанных сообщений о применении аГПП-1, полученных в период с 1 апреля 2005 по 31 декабря 2021 гг., выявил диспропорциональность репортирования: в отношении системно-органных классов «желудочно-кишечные расстройства» (n=13 104; нижняя граница 95% ДИ информационного коэффициента (IC) [IC025]=1,34); «изменения лабораторных показателей» (n=6889; IC025=0,64); «нарушения обмена веществ и питания» (n=2943; IC025=0,44); «доброкачественные / злокачественные новообразования» (n=1989; IC025=0,01); «заболевания гепатобилиарной системы» (n=1497; IC025=0,38) [5]. Другой анализ данных FAERS, объединивший данные, полученные с момента внедрения аГПП-1 в клиническую практику до второго квартала 2023 года, позволил выявить статистически значимую диспропорциональность сообщений, относящихся к системно-органным классам «Нарушения обмена веществ» в отношении семаглутида (относительный риск (ОР) 3,34; 95% ДИ 3,22), лираглутида (ОР 2,78; 95% ДИ 2,69) и эксенатида (ОР 2,15; 95% ДИ 2,11) [6].

В руководстве ВОЗ по использованию аГПП-1 с целью лечения ожирения у взрослых указано, что аГПП-1, как и двойные агонисты ГИП/аГПП-1, могут использоваться длительно [1]. В тоже время подчёркивается, что эффективность и безопасность в рамках клинических исследованиях оценивали в среднем на протяжении 52 недель, что затрудняет оценку эффективности и безопасности применения аГПП-1 на сроках более 2-х лет.

Цель настоящего исследования — охарактеризовать нежелательные реакции и оценить риски диспропорциональности репортирования при применении аГПП-1, зарегистрированных в Российской Федерации по данным национальной базы фармаконадзора.

Материалы и методы

Изучены сообщения, поступившие в базу данных «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора (далее — АИС Росздравнадзора) в период с 01.01.2020 по 31.12.2025 гг. для ЛС со следующими международными непатентованными наименованиями (МНН): дулаглутид, ликсисенатид, лираглутид, семаглутид, тирзепатид, эксенатид. Выгруженные данные содержали следующую информацию: уникальный идентификационный номер сообщения; ЛС (подозреваемое, сопутствующее); МНН; торговое наименование; производитель; номер серии; пол и возраст пациента; дата сообщения; исход; НР; отправитель; регион отправителя.

Каждой НР был присвоен соответствующий системно-органный класс согласно медицинскому словарю терминологии для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities terminology; MedDRA), версия 25.0 (https://www.meddra.org/). Отдельно учитывали случаи серьёзных НР, неэффективности терапии, развития НР, относящихся к системно-органному классу «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта», случаи развития острого панкреатита, а также манифестации опухолей.

Для каждого МНН были рассчитаны отношения шансов (reporting odds ratio; ROR) и коэффициент пропорциональности репортирования (proportional reporting ratio; PRR) в отношении наиболее частых системно-органных классов НР [7, 8, 9].

Формулы, использованные для проведения расчётов:

• ROR = (a/c) / (b/d)

• SE(lnOR) = √(1/a + 1/b + 1/c + 1/d)

• 95% ДИ = e^(ln(OR) ± 1,96 × SE)

• PRR = [a/(a+b)] / [c/(c+d)]

• χ² = (ad−bc)² × (a+b+c+d) / [(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]

где:

ROR — отношение шансов репортирования;

а — количество сообщений о рассматриваемой НР при применении оцениваемого ЛС;

b — количество сообщений о рассматриваемых НР для других ЛС (за исключением рассматриваемого);

с — количество сообщений о других НР для оцениваемого ЛС;

d — количество сообщений о других НР для других ЛС;

SE — стандартная ошибка (standard error);

χ² — критерий хи-квадрат Пирсона;

PRR — коэффициент пропорциональности репортирования.

Критерии применимости: а>5, нижний предел 95% ДИ >1, PRR>2χ²>4.

Использовали следующую классификацию НР: тип А (реакции, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС; предсказуемые; возникают часто; зависят от дозы ЛС; характерна невысокая летальность); тип В (реакции иммуноаллергической природы, к этому типу относятся также некоторые генетически детерминированные реакции; непредсказуемые; возникают редко; не связаны с дозой ЛС; часто серьёзные); тип С (реакции, возникающие после длительной терапии, в результате чего у больного могут возникать новые дополнительные заболевания, может увеличиваться частота возникновения «спонтанных» заболеваний); тип D (отсроченные реакции (канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и другие, которые могут возникать через месяцы или годы после лечения); тип E (реакции отмены); тип F (отсутствие клинического эффекта).

Расчёты произведены в программе Statistica, версия 6.0. Показатель статистической значимости p принимали равным 0,01.

Результаты

В базу данных АИС Росздравнадзора было подано 181 сообщение на аГПП-1, из них первичных — 154. Динамика спонтанных сообщений по годам представлена на рис. 2.

Рис. 2. Динамика количества спонтанных сообщений по годам (2020 — 2025 гг.)

Максимальное количество сообщений (n=101) было связано с семаглутидом. За весь период наблюдения не получено ни одного сообщения в связи с применением эксенатида; 1 — в связи с применением инсулина гларгина и ликсисенатида; 10 — в связи с применением дулаглутида; 29 — в связи с применением лираглутида. В 2025 г. поступило 13 сообщений в связи с применением тирзепатида. Характеристика пациентов и медиана времени с момента начала приёма ЛС до наступления НР приведены в табл. 1.

Как видно из данных, представленных в табл. 1, более половины пациентов принимали лираглутид и тирзепатид для лечения ожирения / избыточной массы тела. При этом, пациенты были статистически значимо моложе пациентов, принимавших другие аГПП-1 (p <0,01). Для дулаглутида, семаглутида и тирзепатида НР преимущественно возникали в первые дни применения ЛС. В основном НР были представлены типом B — аллергическими реакциями, в том числе в месте введения и типом А — гастроинтестинальными расстройствами (тошнота, рвота, боли в животе). Среди критериев серьёзности для всех аГПП-1 доминировала клиническая значимость события.

Всего зарегистрировано 3 случая развития новообразований (тип D) у пациентов, принимавших лираглутид (по 1 случаю протоковой аденокарциномы, рака молочной железы, ухудшение течения новообразования головного мозга) и 2 случая, у пациентов на фоне приёма семаглутида (по 1 случаю аденокарциномы поджелудочной железы и карциномы желудочно-кишечного тракта). Время до начала манифестации протоковой аденокарциномы на фоне приёма лираглутида составило около 1 года, для рака молочной железы — около 2-х лет. В тоже время временной интервал между началом терапии семаглутидом и развитием карциномы желудочно-кишечного тракта составил 12 дней, сведения о временных интервалах между началом терапии семаглутидом и развитием аденокарциномы поджелудочной железы отсутствуют.

Сведения об относительных рисках развития НР приведены в табл. 2: соответствующих критериям серьёзности; случаях неэффективности терапии; НР относящихся к системно-органному классу «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта», «Нарушения со стороны иммунной системы», случаях развития острого панкреатита.

Как видно из данных, представленных в табл. 2, не было статистически значимой диспропорциональности репортирования в отношении развития НР, соответствующих критериям серьёзности; случаев неэффективности терапии; НР относящихся к системно-органному классу «нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, «нарушения со стороны иммунной системы», случаях развития острого панкреатита.

Также не было получено данных о статистически значимых различиях в частоте отмены терапии в связи с развитием НР (табл. 3).

Обсуждение

Наше исследование продемонстрировало, что частота репортирования НР, несмотря на рост продаж ЛС для лечения ожирения в РФ остаётся крайне низкой: за 5 лет не поступило ни одного сообщения о случаях развития НР на фоне приёма эксенатида, 1 — на фоне приёма ликсисенатида и 10 — на фоне приёма дулаглутида, что делает затруднительной оценку профиля безопасности рассматриваемых ЛС на основании данных системы фармаконадзора [10]. Согласно Приказу Росздравнадзора № 3518 от 17 июня 2024 г. «Порядок осуществления фармаконадзора лекарственных препаратов для медицинского применения» фармаконадзор осуществляется на основании сообщений, полученных от субъектов обращения лекарственных средств (врачей, пациентов); периодических обновляемых отчётов по безопасности лекарственных препаратов, направляемых в Росздравнадзор держателями (владельцами) регистрационных удостоверений лекарственных препаратов или уполномоченными ими иными юридическими лицами (ДРУ); информации, полученной в ходе осуществления федерального государственного контроля (надзора) в сфере обращения лекарственных средств; планов управления рисками; специальных уведомлений, в том числе уведомлений об экстренных проблемах безопасности[5]. В нашем исследовании сведения отправлялись преимущественно ДРУ.

Несмотря на отсутствие диспропорциональности в рисках отмены аГПП-1, наше исследование продемонстрировало, что более половины случаев НР у пациентов, получавших дулаглутид, семаглутид и лираглутид, о которых сообщили в систему фармаконадзора, завершились отменой терапии (табл. 3). Данная тенденция подтверждается в многочисленных фармакоэпидемиологических исследованиях, в которых приверженность терапии через год составляла только 32–50% [11, 12, 13].

Среди причин низкой приверженности может быть рассматривают высокий риск отмены терапии ввиду того, что у пациентов с ожирением без СД 2 типа стоимость терапии не покрывается системами здравоохранения [10, 13]. Несмотря на то, что в нашем исследовании не получено статистически значимой диспропорциональности сообщений о неэффективности, а в целом частота сообщений о неэффективности оставалась невысокой, клинические исследования также демонстрируют, что у части пациентов терапия аГГП-1 неэффективна: так, например, в рандомизированном клиническом исследовании STEP 4 по оценке эффективности семаглутида при ожирении было продемонстрировано, что после 20 недель терапии 10% пациентов потеряли менее 5% исходной массы тела, что можно оценить как неэффективность проводимой терапии [14]. Среди возможных причин неэффективности в настоящее время рассматривают в том числе и генетические особенности, в частности полиморфизм генов рецептора ГПП-1 и др. [15].

Сравнительные исследования безопасности демонстрируют как преимущества, так и недостатки применения аГПП-1 в отношении развития отдельных НР, что также может влиять на приверженность пациентов терапии. Так, в сравнительном исследовании Xie Y. Et al. (2025 г.) оценивали безопасность применения аГПП-1 у пациентов с СД 2 типа (n=215 970) с ЛС сульфонилмочевины (n=159 465), ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (DPP-4) (n=117 989), ингибиторами натрий глюкозного котранспортёра 2 типа (иНГЛТ2) (n=258 614), а также пациентами контрольной группы, состоящей из 1 203 097 пациентов, продолжавших использовать антигипергликемические препараты, не содержащие аГПП-1 [16]. Было продемонстрировано, что терапия аГПП-1 была связана с снижением риска зависимости, развития психотических расстройств, судорог, нейрокогнитивных расстройств (включая болезнь Альцгеймера и деменцию), нарушений свёртывания крови, кардиометаболических нарушений, инфекционных заболеваний и ряда респираторных заболеваний. В тоже время с приёмом аГПП-1 был связан повышенный риск развития заболеваний желудочно-кишечно-кишечного тракта, гипотензии, синкопэ, артрита, нефролитиаза, интерстициального нефрита и лекарственно-индуцированного панкреатита.

За 5 лет наблюдения в российскую систему фармаконадзора поступило всего 5 сообщений о случаях развития онкологических заболеваний на фоне приёма аГПП-1 (тип D). Только 2 из них исходя из сроков назначения могут иметь причинно-следственную связь с приёмом аГПП-1 (оба на фоне приёма лираглутида). В тоже время данные о рисках развития онкологических заболеваний на фоне приёма аГПП-1 противоречивы. Так, результаты наблюдательного исследования случай-контроль, включавшего в общей сложности 2562 пациента с раком щитовидной железы и 45 184 пациентов из группы контроля, продемонстрировало, что применение аГПП-1 в течение 1-3 лет было связано с повышенным риском развития всех видов рака щитовидной железы (ОР] 1,58, 95% ДИ 1,27; 1,95) и медуллярного рака щитовидной железы (ОР 1,78, 95% ДИ 1,04; 3,05) [17].

Эти данные подтверждаются результатами исследования Mali G. et al. (2021 г.), которое выявило, что в период до 01.01.2020 в Европейскую систему фармаконадзора EudraVigilance всего поступило 11 243 случая рака щитовидной железы, 236 из них были связаны с применением аГПП-1 [18]. Наиболее выраженная связь была продемонстрирована для лираглутида (ОР 27,5 [95% ДИ, 22,7; 33,3]) и эксенатида (ОР 22,5 [95% ДИ, 17,9; 28,3]).

Напротив, большое популяционное исследование, включающее в общей сложности 86 632 человек (средний возраст — 52,4±14,5 года; 68,2% — женщины), в том числе 43 317 пользователей аГПП-1 и 43 315 лиц контрольной группы, продемонстрировало, что показатели заболеваемости 14 видами рака составили 13,6 против 16,4 на 1000 человеко-лет, соответственно, что указывает на значительно более низкий общий риск развития рака среди лиц, принимающих аГПП-1 (ОР 0,83 [95% ДИ 0,76; 0,91, р=0,002]) по сравнению с теми, кто их не принимал. В частности, приём аГПП-1 был связан со снижением риска развития рака эндометрия (ОР 0,75 [95% ДИ 0,57; 0,99], p=0,05), рака яичников (ОР 0,53 [95% ДИ 0,29; 0,96, р=0,04]) и менингиомы (ОР 0,69 [95% ДИ 0,48; 0,97, р=0,05]) [19]. Однако приём аГПП-1 был связан с повышением риска развития рака почки (ОР 1,38 [95% ДИ 0,99; 1,93, р=0,04]).

Таким образом, несмотря на клиническую эффективность, оценка ассоциированных с применением аГПП-1 рисков НР особенно в долгосрочной перспективе требует тщательного сбора информации о безопасности. В тоже время, несмотря на расширение практики применения указанной группы ЛС, ввиду крайне низкой частоты репортирования, оценка рисков развития, ассоциированных с терапией аГПП-1 нежелательных реакций в РФ, вероятно, требует иных методологических подходов, например, проведения популяционных исследований.

Выводы

1. Оценка рисков развития НР на фоне приёма аГПП-1 на основании анализа российской базы фармаконадзора ограничена ввиду крайне низкой частоты репортирования НР.
2. Ни для одного из зарегистрированных в Российской Федерации аГПП-1 не получено статистически значимых показателей диспропорциональности в отношении НР, соответствующих критериям серьёзности (в том числе закончившихся летальным исходом), случаях неэффективности терапии, а также НР относящихся к системно-органному классу «нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, «нарушения со стороны иммунной системы», случаях развития острого панкреатита.
3. Оценка рисков развития серьёзных НР, например, злокачественных новообразований на фоне приёма аГПП-1, вероятно, требует проведения исследований иного дизайна (например, популяционных исследований).

Рекомендации

Система фармаконадзора — процесс, разработанный для своевременного выявления потенциальных НР, оценки причинно-следственных связей и преобразования этой информации в стратегии по снижению риска. Пострегистрационный этап фармаконадзора в настоящее время для большинства групп лекарств является ключевым. Наше исследование показало, что пассивный метод сбора данных в виде сбора спонтанных сообщений для аГПП-1 показал себя неэффективным. Для данной группы лекарств необходим активный мониторинг, в виде проведение пострегистрационных исследований безопасности. Возможный инструмент — это создание российского регистра пациентов, получающих ЛС при ожирении.

^[1] Клинические рекомендации «СД 2 типа у взрослых», 2022. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/290_2

^[2] Клинические рекомендации «Ожирение», 2024. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/28_3

^[3] Клинические рекомендации «СД 2 типа у детей», 2024. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/622_5

^[4] Клинические рекомендации «Ожирение у детей», 2024. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/229_3

^[5] Приказ Росздравнадзора № 3518 от 17 июня 2024 г. «Порядок осуществления фармаконадзора лекарственных препаратов для медицинского применения» https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=1&documentId=477890