Оценка безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов в реальной клинической практике: анализ режимов дозирования и лекарственных взаимодействий

Введение

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают ключевое положение в структуре анальгетической терапии в хирургической и терапевтической практике [1-3]. Несмотря на их эффективность, использование препаратов данной группы сопряжено с риском развития значимых осложнений — НПВС-гастропатий [4-7], сердечно-сосудистых событий [8, 9], а также острого повреждения почек [10, 11], что делает соблюдение регламентов безопасности критически важным [7, 12, 13].

Данные зарубежных системных аудитов указывают, что частота потенциально опасных или ненадлежащих назначений НПВС в условиях реальной клинической практики достигает 27,7–34% [14, 15]. Предварительный анализ локальной практики, выполненный в формате процессного аудита, выявил сопоставимые дефекты и стал основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования — оценить частоту и структуру нарушений регламента применения НПВС в хирургическом стационаре, включая соблюдение ограничений по дозированию, длительности применения, корректность оформления медицинской документации и потенциально опасных фармакологических сочетаний.

Объект исследования — фактическая практика назначения НПВС в хирургическом стационаре.

Предмет исследования — структура и частота нарушений требований к назначению.

Гипотеза исследования заключалась в предположении, что в реальной клинической практике хирургического стационара имеют место клинически значимые несоответствия регламенту назначения НПВС, распределённые неравномерно между отдельными препаратами и типами нарушений.

Материалы и методы

Дизайн исследования. Проведён ретроспективный процессный аудит (process audit) назначения НПВС в хирургическом стационаре. Поскольку исследование носило характер ретроспективного аудита рутинной клинической практики и использовало исключительно деперсонифицированные данные, не требовало прохождения формальной процедуры одобрения локальным этическим комитетом. Исследование является ретроспективным аудитом деперсонализированных данных, проводимым в рамках оценки качества медицинской деятельности (Приказ МЗ РФ № 785н). Согласно нормативным требованиям, получение информированного согласия и специальная экспертиза этического комитета для данного типа работ не требуются [16].

Популяция: 149 историй болезни пациентов, госпитализированных в отделения челюстно-лицевой хирургии, колопроктологии, травматологии и сосудистой хирургии с назначениями НПВС в период 01.01.2025–01.10.2025.

Методология исследования опиралась на международные подходы к клиническим аудитам. При классификации нарушений использовались принципы управления несоответствиями и мониторинга процессов, описанные в ISO 9001:2015 (п. 8.7 и 9.1.1). Эти положения применимы к медицинским организациям и позволяют формально трактовать выявленные отклонения как несоответствия установленным требованиям. Ненадлежащее назначение НПВС является одним из ключевых «preventable adverse drug events». Подход к проведению оценки историй болезни пациентов соответствует структуре клинического аудита, изложенной в WHO Handbook for National Quality Policy and Strategy (2020): определение критериев, сбор данных, сравнение с нормативами, формулирование направлений улучшений. Форма аудиторных критериев построена по принципам NICE Clinical Audit Tools (UK): каждый критерий привязан к конкретному нормативному источнику, заранее определён и поддаётся количественной оценке. Процесс клинической проверки не вмешивался в оказание медицинской помощи и не корректировал назначения в режиме реального времени.

Формирование выборки. Методом простой случайной выборки, среди всех доступных случаев, было отобрано 149 историй болезни, соответствующих критериям включения. Период сбора данных (01.01–01.10.2025) охватывает три квартала и обеспечивает репрезентативность с учётом сезонных колебаний хирургического профиля. Период наблюдения ограничен доступностью полных архивов листов назначений. Отбор историй болезни осуществлялся методом простой случайной выборки с использованием генератора случайных чисел, применённого к полному перечню доступных случаев, соответствующих критериям включения. Формирование итоговой выборки из первичного пула (n=180) представлено на рис. 1. Экстракция данных проводилась врачом-ординатором (клиническим фармакологом). Для минимизации систематических ошибок применялся механизм двойного контроля: каждый выявленный дефект фармакотерапии проходил экспертную верификацию совместно с заведующим отделением клинической фармакологии. Окончательное решение о включении случая в анализ принималось коллегиально.

Рис. 1. Блок-схема: формирование итоговой выборки (n=149)

Обоснование объёма выборки. A priori расчёт выполнен по формуле для оценки доли. При ожидаемой частоте нарушений 30%, допускаемой ошибке ±8% и 95% доверительном интервале минимальный объём выборки составил 126 наблюдений. Фактический объём (N=149) превышал расчётный. Выбранный уровень допускаемой ошибки соответствует диапазону, рекомендуемому для аудитов качества медицинской помощи (5–10%).

Критерии включения

1. Госпитализация в одно из хирургических подразделений: (челюстно-лицевую хирургию (ЧЛХ), колопроктологию, травматологию, сосудистую хирургию и др.)
2. Наличие хотя бы одного назначения НПВС (перорального или парентерального) в период 01.01.2025–01.10.2025.

Критерии исключения

1. Истории болезни с неполными листами назначений.

Исходные показатели

Оценивались:

1. Корректность разовых и суточных дозировок.
2. Соблюдение длительности терапии.
3. Наличие схемы назначения (фиксированная / PRN (pro re nata; по требованию).
4. Потенциально опасные лекарственные взаимодействия.
5. Соблюдение возрастных ограничений.
6. Формальные дефекты документации.
7. Соблюдение регламента применения парентерального кеторолака (≤2 дней; ≤60 мг/сут у ≥65 лет).

Статистический анализ. Дизайн исследования соответствовал критериям ретроспективного фармакоэпидемиологического анализа (Drug Utilization Review). Приоритетной задачей являлось выявление потенциально не рекомендованных назначений (Potentially Inappropriate Prescribing; PIP) и ошибок дозирования, создающих риск для пациентов. Результаты описательной статистики для качественных признаков представлены в виде абсолютных чисел и долей с расчётом 95% доверительного интервала. Интегральный показатель критических несоответствий (Critical Deviation Rate; CDR), включающий превышение максимально допустимых доз НПВС, превышение длительности применения, несоблюдение возрастных ограничений, потенциально опасные лекарственные взаимодействия и назначение НПВС детям, составил 20,8% (31 из 149 пациентов; 95% ДИ 15,1–28,0%).

Результаты и обсуждение

В анализ включено 149 историй болезни пациентов, получавших НПВС в рамках хирургического стационара. Частота выявленных нарушений представлена в таблице 1.

Анализ структуры потребления НПВС в исследуемой выборке (n=149) продемонстрировал выраженную диспропорцию в сторону использования неселективных ингибиторов циклооксигеназы. Доминирующим препаратом являлся кеторолак — 90 назначений (60,7%). Второе место по частоте применения занимал селективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб — 30 случаев (19,9%), использовавшийся преимущественно в составе мультимодальной анальгезии либо в рамках step-down-терапии. Доли нимесулида и диклофенака составили соответственно 15 (9,8%) и 7 (4,9%) назначений (см. рис. 2).

Рис. 2. Анализ структуры потребления НПВС в исследуемой выборке (n=149)

Кеторолак являлся доминирующим препаратом в структуре клинически значимых нарушений регламента назначения НПВС. Все случаи превышения длительности терапии относились к кеторолаку; в отдельных историях курс достигал 6–9 дней. Дозовые нарушения также преимущественно касались кеторолака: в 52% эпизодов у пациентов ≥65 лет суточная доза превышала установленный лимит 60 мг. Нарушения представлены в таблице 2.

Критерии по кеторолаку формировались на основе инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (ЛП-003693). В качестве контрольных ограничений учитывались: максимальная суточная доза 90 мг (<65 лет) и 60 мг (≥65 лет; при нарушении функции почек), а также максимальная продолжительность курса парентеральной терапии согласно инструкции по медицинскому применению.

С учётом структуры потребления, интерпретация частоты нарушений требует анализа относительных показателей (число нарушений на 100 назначений каждого препарата), что позволит дифференцировать эффект высокой распространённости применения от истинной предрасположенности к ошибкам дозирования.

Интегральный показатель критических несоответствий (Critical Deviation Rate), включающий превышение дозировки, возрастных ограничений, опасные взаимодействия и назначение НПВС детям, составил 20,8% (31 из 149 пациентов). Таким образом, почти каждый пятый пациент получил назначение, сопровождающееся потенциально клинически значимым риском.

Нарушения дозирования также преимущественно ассоциированы с кеторолаком: 52% (13/25) представляли собой превышение возрастного лимита ≤60 мг/сут у пациентов ≥65 лет; максимальная зарегистрированная суточная доза достигала 120 мг.

Комбинация кеторолака с ацетилсалициловой кислотой в кардиопротекторных дозах зафиксирована у 3 пациентов, что создаёт дополнительный риск кровотечений.

В структуре дозовых нарушений (n=25) большинство эпизодов было ассоциировано с кеторолаком: 20 случаев (80,0%; 95% ДИ 60,9–91,1%) против 5 (20,0%) для других НПВС. При проверке гипотезы о равномерном распределении дозовых нарушений между кеторолаком и другими НПВС (p=0,5) выявлено статистически значимое преобладание кеторолака (χ²=9,0; p=0,0027). Это указывает на непропорциональный вклад кеторолака в формирование дозовых несоответствий при обезболивании в исследуемом стационаре. Для PRN-назначений без указания максимальной суточной дозы (n=33) различий в распределении между кеторолаком (18 случаев) и другими НПВС (15 случаев) не получено (χ²=0,27; p=0,60) (рис. 3).

Рис. 3. Дифференциация этиологии ятрогенного риска: препарат-специфичный характер дозовых нарушений в сопоставлении с системной природой дефектов режима PRN

Настоящее исследование представляет собой процессный аудит назначения НПВС. Выявленные дефекты свидетельствуют о системных нарушениях регламента назначения НПВС. Наиболее вероятные причины включают:

1. Инерционность клинической практики, особенно в отношении кеторолака [17].
2. Высокую нагрузку на врачей, отсутствие автоматизированных ограничений длительности и дозы.
3. Недостаточную стандартизацию оформления назначений, что проявляется высокой частотой формальных дефектов.
4. Недостаток образовательных мероприятий, ориентированных на безопасную анальгетическую терапию.

Результаты проведённого аудита демонстрируют высокую частоту нарушений регламента назначения НПВС. Полученные данные соответствуют российским фармакоэпидемиологическим исследованиям, где также отмечена высокая частота нарушений регламента назначения НПВС, особенно кеторолака [17–20]. Это подтверждает системный характер выявленных отклонений.

Результаты исследования могут использоваться для корректировки локальных протоколов обезболивания и внедрения автоматизированных ограничений дозы и длительности применения НПВС.

Выполнен причинно-ориентированный анализ (root cause analysis) выявленных несоответствий в соответствии с ISO 9001:2015:

1. Отсутствие автоматизированных ограничений в медицинской информационной системе.
2. Недостаточная стандартизация листов назначений.
3. Высокая доля ручного оформления.

Особое место кеторолака в структуре выявленных нарушений, вероятно, связано с сочетанием выраженного анальгетического эффекта и устойчивой клинической привычки его применения в стационарной практике. Кратковременное назначение кеторолака нередко воспринимается как относительно безопасное, что снижает настороженность в отношении дозовых и временных ограничений. Однако именно у пожилых пациентов такое смещение восприятия риска сопровождается повышенной частотой НПВС-ассоциированных кровотечений и острого повреждения почек, что подчёркивает клиническую значимость выявленных несоответствий.

Особую тревогу вызывает высокая частота назначения кеторолака пациентам старше 65 лет без коррекции дозы (52% случаев). С позиций клинической фармакологии, это создаёт предпосылки развития почечного повреждения. У пациентов гериатрического профиля почечный кровоток становится простагландин-зависимым. Блокада ЦОГ-1 и ЦОГ-2 высокими дозами кеторолака (до 120 мг/сут) приводит к критической вазоконстрикции афферентной артериолы. В условиях возрастной инволюции почек (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)) и послеоперационной гиповолемии, что переводит субклиническую дисфункцию в развёрнутое острое почечное повреждение. Выявленный нами паттерн дозирования игнорирует экспоненциальный рост риска нефротоксичности при превышении порога в 60 мг/сут у лиц пожилого возраста (рис. 4).

Рис. 4. Симуляция эффекта «наслоения доз» (Dose Stacking) у гериатрического пациента

Хотя частота комбинации «Кеторолак + Ацетилсалициловая кислота» составила всего 2,0%, клиническая значимость данного дефекта относится к категории жизнеугрожающих. Одновременное применение неселективного НПВС (кеторолак) и антиагреганта (АСК) вызывает синергичный ульцерогенный эффект. Кеторолак истощает цитопротективные простагландины слизистой желудка, в то время как АСК необратимо ингибирует тромбоцитарную ЦОГ-1. В условиях хирургического стресса это создает терапевтическое окно для массивных желудочно-кишечных кровотечений. Тот факт, что данные назначения не были заблокированы на этапе врачебного решения, свидетельствует об отсутствии автоматизированных систем проверки лекарственных взаимодействий в стационаре.

Выявленная в 22,1% случаев практика назначения НПВС в режиме «по требованию» без указания максимальной суточной кратности является предиктором неконтролируемой кумуляции. В отсутствие ограничительного регламента (например, «не более 3 раз в сутки»), интервал дозирования определяется субъективным восприятием боли пациентом, а не периодом полувыведения препарата. Это приводит к перекрытию концентрационных кривых (stacking effect), когда повторная доза вводится до элиминации предыдущей, вызывая пиковые подъёмы плазменной концентрации выше токсического порога. Для кеторолака с его узким терапевтическим индексом такая практика недопустима.

На основании выявленных паттернов риска предлагается внедрение системы контроля назначения НПВС:

1. Административный уровень: внедрение в медицинские информационные системы (МИС) жёстких блокировок на назначение парентерального кеторолака в дозе >60 мг/сут для лиц старше 65 лет и запрет на продление терапии НПВС свыше 5 суток без повторной авторизации.
2. Клинический уровень: пересмотр протоколов PRN («по требованию»). Назначение должно содержать обязательный лимитирующий интервал (Time-Lock Interval), рассчитанный исходя из периода полувыведения препарата у пациентов со сниженной СКФ, чтобы избежать эффекта «наслоения доз» (dose stacking).

Выявленная гетерогенность нарушений диктует необходимость смены научной парадигмы: перехода от дискретного аудита ошибок к интегральному математическому моделированию риска. Будущие исследования могут быть сосредоточены на разработке прогностических моделей in silico, способных количественно описать индивидуальную лекарственную нагрузку.

Ограничения исследования

1. Возраст фиксировался в тех случаях, когда это требовалось для проверки возрастных ограничений терапии, что соответствует методологии аудитов первого уровня.
2. Исследование не включало анализ клинических исходов.
3. Анализ фактически наступивших нежелательных реакций не входил в задачи данного дизайна исследования, ориентированного на процессный аудит качества назначений.

Ретроспективный дизайн исключал влияние исследователя на процесс назначения и обеспечивал изучение реальной непредвзятой практики. Анализ данных не предусматривал детализированного сбора демографических переменных, что соответствует его целям и не препятствует достижению основной цели процессного аудита –– выявлению и количественной оценке нормативных несоответствий на уровне лечебного процесса. Эти особенности соответствуют задачам оптимизации процессов и не влияют на корректность выявления несоответствий.

Заключение

Анализ данных историй болезней выявил значимую частоту нарушений регламента назначения НПВС в хирургическом стационаре. Наиболее значимые нарушения касались кеторолака: 100% превышений длительности курса и 80% превышений дозы связано именно с этим препаратом; 52% дозовых нарушений у пожилых пациентов отражали несоблюдение возрастного лимита ≤60 мг/сут. Перекос частоты нарушений в сторону кеторолака отражает его доминирующее применение в отделениях стационара в анализируемый период.

Полученные данные могут служить основанием для разработки локального клинического протокола обезболивания и внедрения инструментов автоматизированного контроля в листах назначений. Отечественные исследования также показывают, что стандартизация применения НПВП уменьшают вероятность побочных реакций фармакотерапии [21]. Концентрация критических нарушений при назначении кеторолака позволяет рассматривать данный препарат как чувствительный индикатор качества и безопасности процесса обезболивания в хирургическом стационаре. Фокусное вмешательство, направленное на стандартизацию его применения, потенциально способно привести к непропорционально большому снижению общего числа клинически значимых нарушений.

Полученные данные свидетельствуют об исчерпании возможностей простых алгоритмических проверок (чек-листов). Решение проблемы персонифицированной безопасности лежит в плоскости математической объективизации риска. Необходим переход к инструментам, позволяющим в реальном времени оценивать кумулятивную токсичность терапии и прогнозировать индивидуальную уязвимость пациента ещё до развития клинических осложнений. Данный подход позволит трансформировать контроль безопасности фармакотерапии из реактивной дисциплины (фиксация ошибок) в предиктивную (предотвращение рисков на основе прогноза).