Наблюдение пациентов с ятрогенным гипопитуитаризмом, перенёсших краниальное облучение

Введение

Для лечения опухолей головного мозга радиотерапия является одним из современных и эффективных методов. Краниальное облучение направлено на борьбу с клетками злокачественных образований, при этом невозможно предотвратить угрозу облучения и здоровых тканей головного мозга [1, 2].

Радиационная терапия имеет прогрессирующий темп развития в онкологии, однако при проведении краниального облучения в качестве осложнений нередко страдают структуры неповреждённых тканей, включая повреждение гиппокампа, белого вещества, микрососудистые реакции. Превышая порог чувствительности от общей дозы облучения, токсичность облучения приводит к отдалённым последствиям, которая чаще возникает через годы после полученной терапии [2–4].

Гипоталамо-гипофизарная область является толерантной к облучению зоной, что увеличивает риск развития ятрогенного гипопитуитаризма.

В основе патологического механизма лежит развитие дегенеративных изменений в сосудах гипофиза и гипоталамуса: гибель эндотелия, увеличение проницаемости и истончение базальной мембраны, усиление активности фибробластов. Эти процессы приводят к облитерации мелких сосудов с последующим некрозом ткани, особенно при больших дозах облучения [3, 5].

Ионизирующее облучение приводит и к дегенеративным изменениям в клетках глии, что ведёт к снижению её трофического воздействия на нейроны гипоталамуса и других отделов ЦНС и запускает процесс их демиелинизации [5].

Также предполагается, что иммунная система может быть потенциальным медиатором нейроэндокринной дисфункции после краниальной радиотерапии. После радиотерапии у детей были выявлены антигипоталамические и антигипофизарные антитела, которые в норме у здоровых людей не обнаруживаются [5].

Многие клинические исследования подтвердили, что соматотропная функция гипофиза наиболее чувствительна к лучевому воздействию. Вероятно, различные оси гипофиза имеют неодинаковую радиочувствительность. Из полученных данных по длительному наблюдению пациентов, прошедших курс радиотерапии, соматотропная недостаточность возникала с частотой приблизительно 93%, АКТГ-дефицит — 38±6%, ТТГ-дефицит — 23±4% [1].

Лучевое воздействие на гипофиз приводит к дефициту тропных гормонов. В зависимости от тяжести поражения, определяется объём развивающейся недостаточности, в том числе имеется риск возникновения гипогонадизма.

Помимо гормональной недостаточности, к отдалённым последствиям токсического воздействия терапии относятся нарушение мозгового кровообращения, некроз тканей головного мозга, когнитивные нарушения, катаракта, глаукома, тугоухость, алопеция [2, 6].

При краниальном облучении помимо повреждения гипоталамо-гипофизарной системы также страдает и структура щитовидной железы. Нарушение функции непосредственно самой железы встречается намного чаще, чем центральный гипотиреоз, даже несмотря на то, что на заднюю черепную область воздействует значимая часть дозы облучения. Также на фоне получаемой радиотерапии нередко возникает первичное повреждение гонад [1].

Соматотропная недостаточность может возникнуть при использовании низкой дозы облучения, поэтому наиболее часто развивается изолированный дефицит соматотропного гормона. Пангипопитуитаризм развивается при использовании суммарных доз более 45 Гр [2, 7].

Степень тяжести постлучевого гипопитуитаризма зависит не только от суммарной дозы облучения, но и возраста пациента. Точных данных о влиянии возраста на лучевое воздействие в настоящий момент нет, поэтому вопрос остаётся дискуссионным. Однако из наблюдений прослеживается, что дети, подвергшиеся радиотерапии в раннем возрасте, более уязвимы к облучению, даже небольшими дозами, и у них чаще выявляется СТГ-недостаточность, чем у тех, кто получал облучение в старшем возрасте [4, 6, 8–11].

Частота дефицита гормона роста может достигать 50–100% в течение 3–5 лет после краниального облучения. Полученные данные свидетельствуют о необходимости обследования гормонального профиля детей как во время радиотерапии, так и после облучения, в целях предотвратить отдалённые последствия лечения. Наблюдение за детьми после краниального облучения позволило определить критерии дальнейшего обследования, включая физикальную оценку, исследование гормональной функции гипофиза, и, при необходимости, проведение стимуляционных проб с определением дефицита соматотропного гормона. Оценивать динамику роста рекомендуется каждые 6–12 месяцев до достижения окончательного роста [2, 4, 7, 12].

Оценка клинических показателей, базовая оценка гормонов гипофиза и динамическое тестирование на дефицит ГР и АКТГ должны начинаться через год после краниальной радиотерапии [2, 4].

Полученные данные свидетельствуют о том, что риск развития гипоталамо-гипофизарной дисфункции, возникшей вследствие радиационной терапии, может быть уменьшен с помощью использования новых методов облучения. Проблема защитить здоровые ткани от повреждения, вызванного радиацией, является актуальной. Новые лучевые технологии могут обеспечить в будущем эффективный контроль первичной опухоли головного мозга без развития отдалённых осложнений [4, 6, 13, 14].

Клинический случай 1

Пациент И., 15 лет 7 месяцев. Диагноз основной: гипопитуитаризм с дефицитом гормона роста после проведения лучевой и химиотерапии, оперативного лечения медулобластомы IV желудочка головного мозга. Диагноз сопутствующий: органическое поражение головного мозга (состояние после комбинированного (оперативного, лучевого, химиотерапевтического) лечения медуллобластомы IV желудочка в возрасте 3 лет 4 мес.). Гипотиреоз. Дисплазия шейного отдела позвоночника. Сколиоз грудно-поясничного отдела позвоночника I–II степени. Дисплазия грудного отдела позвоночника. Ювенильный остеохондроз. Плоскостопие. Двусторонняя сенсоневральная тугоухость I степени. Постлучевая катаракта. Миопия слабой степени обоих глаз. Синдром Жильбера.

Из анамнеза жизни известно, что ребёнок от 1 беременности, протекавшей без особенностей. Роды на 39 недели. Оценка по шкале Апгар — 8/10 баллов. Масса тела при рождении 3820 г, длина тела 52 см. Грудное вскармливание получал до 3,5 мес. Рос и развивался по возрасту. Привит согласно Национальному календарю. На диспансерном учёте у эндокринолога, онколога, офтальмолога, сурдолога, кардиолога.

Перенесённые заболевания: ОРВИ, ветряная оспа, хронический гастродуоденит. Аллергоанамнез не отягощён. Наследственность по эндокринной патологии не отягощена. Рост матери 175 см, рост отца — 190 см. В возрасте 3 лет 4 мес. со слов матери на фоне полного благополучия появилась многократная рвота. Позже присоединились шаткость при ходьбе, вялость, сонливость. При проведении КТ головного мозга выявлено образование IV желудочка головного мозга. Мальчик госпитализирован в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. Через 2 месяца проведено хирургическое лечение в объёме тотального удаления опухоли. По данным гистологического обследования — медуллобластома, классический вариант с участками крупноклеточного строения.

Мальчик был направлен в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой для дальнейшей терапии. Получил два курса лучевой терапии в объёме краниоспинального облучения (суммарная очаговая доза облучения — до 36 Гр, с последующим облучением на область задней черепной ямки до 54 Гр). После окончания лучевой терапии получил 4 курса высокодозной полихимиотерапии, с аутопересадкой стволовых кроветворных клеток.

В возрасте 9 лет был заподозрен гипопитуитаризм, в связи с чем отправлен на обследование. По рентгенограмме лучезапястных суставов костный возраст соответствовал паспортному, 9–9,5 годам. При оценке функции щитовидной железы по результатам гормонального исследования (ТТГ 14,1 мкЕд/мл, Т4св — 9,8 пмоль/л) установлен диагноз — первичный гипотиреоз. Назначена терапия левотироксином натрия в дозировке 50 мкг/сут (1,5 мкг/кг/сут).

Пациент проходил обследование в амбулаторном порядке, в динамике оценивались антропометрические показатели, также проводилась коррекция дозы левотироксина натрия на основании тиреоидного профиля.

Впервые в эндокринологическое отделение Клиники СПбГПМУ пациент обратился в возрасте 11 лет 8 месяцев. На основании данных физикального и лабораторного исследования (рост составлял 140 см (–1,02 SDS), ИФР в диапазоне менее –2 SDS, костный возраст соответствовал паспортному), пациенту проведена функциональная проба с инсулином, при которой максимальный выброс СТГ составил 1,14 нг/мл. По результатам исследования принято решение инициировать заместительную терапию рекомбинантным гормоном роста в дозе 0,033 мг/кг/сут.

После назначенной терапии гормоном роста, пациент ежегодно планово госпитализировался в Клинику СПбГПМУ для оценки безопасности и эффективности получаемой терапии.

Учитывая низкие показатели ИФР-1, систематически проводилась коррекция заместительной гормональной терапии.

В возрасте 13 лет при осмотре офтальмологом установлена постлучевая катаракта обоих глаз. Также в 15 лет 5 месяцев выявлена сенсоневральная тугоухость 1 степени.

За последнюю госпитализацию в возрасте 15 лет 7 месяцев пациенту был отменён рекомбинантный соматотропный гормон в ростостимулирующей дозе в связи с закрытием зон роста. При выполнении МРТ головного мозга и гипофиза отсутствуют признаки рецидива заболевания, однако отмечались признаки формирующегося «пустого» турецкого седла, неоднородности структуры гипофиза.

Произведён анализ эффективности получаемой заместительной гормональной терапии на основании физикального, лабораторно-инструментального обследования. При оценке полового развития признаков гипогонадизма не отмечено, половое развитие соответствовало возрасту.

Пациенту рекомендовано и в дальнейшем наблюдать в динамике за уровнем ЛГ, ФСГ, АКТГ, ТТГ, а также в плановом порядке выполнять МРТ головного мозга. Из терапии в настоящее время рекомендован рекомбинантный гормон роста в метаболической дозе и заместительная терапия левотироксином натрия.

Рис. 1. МРТ головного мозга и гипофиза с контрастированием (Пациент И., 15 лет 7 мес.)

Клинический случай 2

Пациентка О., 16 лет 4 месяца. Диагноз основной: гипопитуитаризм, с дефицитом гормона роста. Диагноз сопутствующий: состояние после оперативного вмешательства по поводу ПНЭО правой лобной доли. Органическое поражение головного мозга. Структурная эпилепсия. Когнитивные нарушения. Смешанное расстройство психического характера. Осложнённая лучевая катаракта левого глаза. Артифакия. Содружественное расходящееся косоглазие правого глаза. Субклинический гипотиреоз. Избыточная масса тела. Дисплазия шейного отдела позвоночника. Сколиоз грудно-поясничного отдела I–II степени, нарушение осанки — усиление грудного лордоза позвоночника, поясничный лордоз. Дисплазия грудного и пояснично-копчикового отдела. Плоско-вальгусные стопы.

Из анамнеза жизни известно, что девочка от 5 беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания в 22 недели, отёков в 36–37 недель, 2-х самостоятельных родов, из двойни. Родилась на 38 неделе гестации. Вес при рождении 2550 г, длина 46 см, окружность головы 34, окружность груди 31 см. Оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов.

В возрасте 3 лет 11 месяцев в детском саду после ужина возникла рвота, которая повторилась через несколько дней. С подозрением на глистную инвазию получала соответствующую терапию без эффекта в динамике. После учащения кратности рвоты до 4–5 раз в сутки. Для верификации неврологической патологии проведено МРТ головного мозга. По результатам исследования в правой лобной доле было обнаружено образование с чёткими контурами, в связи с чем госпитализирована в Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова.

По жизненным показаниям в экстренном порядке проведена костно-пластическая трепанация черепа в правой лобной области, субтотальное удаление медиальных отделов правой лобной доли. После пациентка получила курс лучевой терапии (40 Гр).

В возрасте 4 лет 8 месяцев после эпизода потери сознания произведено МРТ головного мозга, по результатам томографии визуализировались признаки массивного увеличения опухоли с компрессией окружающих тканей. Была проведена повторная операция — правая фронтальная краниотомия опухоли с наружным желудочковым дренированием. Продолжен курс радиотерапии опухоли.

Приблизительно в возрасте 8 лет родители пациентки стали отмечать низкие весо-ростовые прибавки, в том числе при сравнении с сестрой-двойняшкой, в связи с чем обратились к детскому эндокринологу.

В возрасте 8 лет 4 месяцев при офтальмологическом осмотре выявлена лучевая катаракта обоих глаз, являющаяся осложнением радиотерапии.

При обследовании приблизительно в этом же возрасте установлен диагноз вторичный гипотиреоз, назначена заместительная гормональная терапия левотироксином натрия.

В возрасте 14 лет 11 месяцев при плановом обследовании в Клинике СПбГПМУ Минздрава РФ проведена стимуляционная проба с инсулином для исследования уровня СТГ, при которой максимальный выброс составил до 0,09 нг/мл. По результатам исследования принято решение назначить заместительную гормональную терапию рекомбинантным гормоном роста в стартовой дозе 0,033 мг/кг/сут.

Обсуждение

С момента установки диагноза пациенты проходили регулярное обследование с целью оценки эффективности и безопасности получаемой терапии на основании физикально-инструментального обследования.

У обоих пациентов в качестве дебюта заболевания выступает дефицит соматотропного гормона, возникший после лучевой терапии.

В качестве постлучевых осложнений также выступают лучевая катаракта, тугоухость, установленные у детей за время обследования.

При назначении заместительной гормональной терапии отмечалась положительная динамика в росте с достижением прогнозируемого роста, а также компенсация по тиреоидному профилю. На основании лабораторных данных систематически производится коррекция назначенной гормональной терапии.

Пациенты для снижения риска рецидива опухолевого роста в плановом порядке выполняли МРТ головного мозга с оценкой в динамике, и на момент проведения исследования ухудшения состояния после удаления опухоли, изменения структурны головного мозга не было установлено.

Заключение

Краниальное облучение является одним из современных методов лечения опухолей головного мозга, но одним из доказанных осложнений данного метода терапии является гипоталамо-гипофизарная дисфункция с прогрессирующим развитием дефицита гормонов передней доли гипофиза.

Радиационное воздействие индуцирует сосудистое и нейрональное повреждения. Степень тяжести гипопитуитаризма зависит от полученной дозы облучения, возраста пациента.

Для улучшения качества жизни пациентов необходима своевременная диагностика функции гипоталамо-гипофизарной области, в особенности отслеживание динамики весо-ростовых прибавок у детей, так как соматотропная ось гипофиза является наиболее восприимчивой к лучевой терапии.

В настоящее время разрабатываются новые методы облучения. После полного анализа современных методов лучевой терапии их использование позволит снизить и даже исключить риски отдалённых осложнений путём снижения дозы облучения и уменьшения объёма облучения здоровых тканей [9-11].