Клинико-демографические характеристики и схемы лечения пациентов с HR+ HER2– распространённым или метастатическим раком молочной железы, получающих терапию ингибиторами CDK4/6 в условиях реальной клинической практики в Москве, по данным исследования ICEDORA

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) — самое распространённое онкологическое заболевание среди женщин в России. В 2023 году было диагностировано 74 008 новых случаев рака молочной железы, что составляет 19,1 % от всех выявленных злокачественных новообразований. Согласно опубликованным данным, примерно у 7,4 % женщин с впервые диагностированным раком молочной железы обнаруживают отдаленные метастазы, а около 17 % случаев рака молочной железы диагностируются на стадии III [1].

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) отметили значимые преимущества применения ингибиторов CDK4/6 в комбинации с эндокринной терапией (ЭТ) — фулвестрантом или нестероидными ингибиторами ароматазы (НСИА) — в качестве первой и последующих линий терапии у пациентов с гормон-рецептор-положительным (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2–) распространённым раком молочной железы (РРМЖ) в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП) (рибоциклиб, палбоциклиб и абемациклиб) и общей выживаемости (ОВ) (рибоциклиб и абемациклиб) [2–12].

Данные, полученные в РКИ, демонстрируют убедительные доказательства клинической эффективности ингибиторов CDK4/6. При проведении ретроспективных исследований на основе данных реальной клинической практики (РКП) сталкиваются с множеством проблем, включая несоответствие клинических и демографических характеристик пациентов критериям включения в РКИ и дисбаланс в группах сравнения. Однако исследования в условиях РКП имеют большую ценность, поскольку они предоставляют данные о более обширной и разнообразной популяции больных, включая пациентов с сопутствующими заболеваниями, обычно исключаемыми из РКИ. Эти исследования демонстрируют эффективность препарата в менее контролируемых условиях, в той же реальной клинической среде, в которой практически все пациенты получают лечение в разных странах [13–19, 30–31].

Анализ ретроспективных данных исследования ICEDORA позволил впервые в России получить обширную информацию о применении комбинированной ЭТ в РКП в большой популяции пациентов, а также проанализировать характеристики пациентов, схемы лечения и клинические исходы.

Материалы и методы

Цели и задачи исследования. ICEDORA — это неинтервенционное ретроспективное исследование характеристик пациентов, подходов к лечению и клинических исходов у пациентов с HR+ HER2– местнораспространённым РМЖ или мРМЖ, принимающих рибоциклиб, палбоциклиб и абемациклиб в условиях РКП в Москве.

Основная цель исследования состояла в том, чтобы описать клинико-демографический профиль и подходы к фармакотерапии пациентов, получающих ингибиторы CDK4/6 в условиях РКП. Ключевая дополнительная цель заключалась в ретроспективной оценке эффективности рибоциклиба у пациентов с HR+ HER2– распространённым РМЖ или мРМЖ в РКП. В анализе не сравнивали эффективность вариантов лечения из-за несопоставимости групп пациентов.

Дизайн исследования. В исследование ICEDORA были включены пациенты с HR+ HER2– рРМЖ и мРМЖ, получавшие ингибиторы CDK4/6 с января 2020 года по конец декабря 2022 года. Поскольку исследование было наблюдательным и ретроспективным, оно не включало протокол лечения, диагностические или терапевтические вмешательства, график визитов или получение письменного информированного согласия пациентов. В исследование включили всех пациентов из регистра Московского онкологического общества с HR+ HER2– распространённым РМЖ, получавших терапию ингибиторами CDK4/6 в течение индексного периода, общий размер популяции в исследовании составил 2051 пациент. В данном исследовании индексная дата — это дата начала исследуемого лечения.

В ходе исследования собирались доступные данные о ключевых демографических характеристиках, об ответах на лечение, о последовательности и продолжительности лечения. Были собраны следующие данные: возраст на момент постановки диагноза РРМЖ или мРМЖ, чувствительность или резистентность к ЭТ, статус по шкале ECOG в начале и в конце терапии ингибиторами CDK4/6, характеристики первичной опухоли (уровни прогестероновых (PR) и эстрогеновых рецепторов (ER), Her2/neu, Ki-67), стадия заболевания по системе TNM на момент постановки диагноза, локализация и количество отдаленных метастазов, наличие сопутствующих диагнозов, варианты предшествующего лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия (ЛТ), химиотерапия (ХТ)), варианты сопутствующей ЭТ, время от постановки диагноза до начала терапии ингибитором CDK4/6, линии терапии, продолжительность терапии ингибитором CDK4/6, время до прогрессирования (в том числе на фоне применения ингибиторов CDK4/6), время от постановки диагноза до подтверждения первых метастазов, смертельный исход и причины смерти. Данные о нежелательных явлениях не собирались.

Учитывали возраст пациентов на момент выявления рака молочной железы. Для описания уровней PR/ER на опухолевых клетках использовался метод оценки со следующей схемой присвоения баллов: 0 (отрицательный результат), 1–3 (низкий уровень, может доходить до промежуточных значений, частично положительный результат), 4–8 (высокий уровень, положительный результат).

Динамику функционального статуса оценивали по системе ECOG: 0 (пациенты полностью функциональны, могут вести активный образ жизни), 1 (пациенты могут участвовать в активностях, но ограничены в физических нагрузках), 2 (пациенты могут выполнять основные действия, но в течение дня им нужен отдых), 3 (пациенты зависят от посторонней помощи, но могут сидеть или лежать), 4 (пациенты полностью недееспособны и нуждаются в постоянном уходе).

Статистический анализ. Продолжительность лечения и общую выживаемость (ОВ) анализировали с помощью метода определения предела произведения Каплана-Мейера. Кривые выживаемости сравнивали с использованием логрангового критерия. В анализ не включили факторы стратификации. Медиану ОВ рассчитывали от даты первоначальной постановки диагноза рак молочной железы до смерти по любой причине. Датой постановки диагноза была дата, записанная в медицинской карте пациента, а датой смерти — дата регистрации в отделе записи актов гражданского состояния. Результаты были представлены в виде средней выживаемости в годах, медианы выживаемости в годах (время, до которого дожили 50 % пациентов в соответствующей группе лечения) и 95 % доверительного интервала (95 % ДИ) для медианы выживаемости.

Сравнение значений частоты количественных переменных между группами проводили с использованием критерия «хи-квадрат» или критерия Фишера-Фримена-Холтона в зависимости от количества наблюдений в таблице сопряженности. Количественные данные сравнивали между группами с применением критерия Краскела-Уоллиса.

Этическое одобрение. Дизайн исследования одобрен Локальным Этическим комитетом при Московском Клиническом Научно-практическом Центре имени А.С. Логинова Департамента Здравоохранения города Москвы (выписка из протокола № 5/2023 от 26.04.2023).

Результаты

Клинико-демографические характеристики пациентов. Клинико-демографические характеристики и данные о количестве участников исследования, получавших ингибиторы CDK4/6 (рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб), представлены в таблице 1. Большинство пациентов принимали палбоциклиб (1204; 58,7 %) или рибоциклиб (712; 34,7 %). Абемациклиб применяли в схеме лечения только у 135 пациентов (6,6 %). Этот дисбаланс в размерах групп лечения отражает российскую РКП и связан с тем, что палбоциклиб был одобрен Министерством здравоохранения РФ для применения в России раньше, чем другие ингибиторы CDK4/6. Важно отметить, что с методологической и аналитической точки зрения девятикратное различие в размерах групп применения палбоциклиба и абемациклиба, а также более чем пятикратное различие между группами применения рибоциклиба и абемациклиба приводят к различной достоверности оценок для этих групп, что затрудняет статистическую и клиническую интерпретацию результатов.

Медиана возраста пациентов на момент определения стадии рака молочной железы составила 58 лет (табл. 1). Возраст пациентов в группах применения рибоциклиба и палбоциклиба был практически одинаковым: медиана составила 58 лет для обеих групп. В группе применения абемациклиба медиана возраста была выше и составила 62 года.

Для подавляющего большинства пациентов была известна стадия заболевания на момент постановки диагноза (табл. 1). В структуре общей популяции преобладали пациенты со стадией IV (42,1 %), примерно у равного количества пациентов была отмечена стадия II или III (26,1 и 23,8 % соответственно), у 160 пациентов (7,8 %) рак молочной железы был диагностирован на стадии I. Таким образом, у 42 % пациентов был диагностирован метастатический РМЖ de novo, а у остальных произошло прогрессирование до мРМЖ после первоначального выявления ранней стадии РМЖ. Межгрупповые различия в структуре стадий не достигли статистической значимости (p=0,078, критерий хи-квадрат), при этом следует отметить, что в группе абемациклиба преобладали более поздние стадии. Что касается отдаленных метастазов (М), выявленных при раке молочной железы de novo или в результате рецидива заболевания на более ранней стадии, различия в группах достигли статистической значимости (p=0,021, критерий хи-квадрат) из-за более высокой частоты метастатического рака молочной железы de novo в группе применения абемациклиба (51,9 %) по сравнению с группами рибоциклиба (43,5 %) и палбоциклиба (40,1 %). Этот результат может отражать схемы назначения, при которых абемациклиб чаще выбирают для пациентов с мРМЖ de novo.

В целом распределение по стадиям и выявленные тенденции отражают структуру, характерную для заболевания в целом.

У большинства пациентов (табл. 1) был зарегистрирован отрицательный статус рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (Her2/neu) (83,5 % в общей популяции), для 308 пациентов (15,0 %) отсутствовала информация об экспрессии рецептора Her2/neu, у 31 (1,5 %) статус был положительным. Группы применения рибоциклиба, палбоциклиба и абемациклиба были однородными по статусу Her2/neu (p=0,592, точный критерий Фишера).

Данные по уровню рецепторов прогестерона (PR) и эстрогена (ER) были недоступны для более чем половины пациентов в общей популяции (63,5 % и 61,4 % соответственно). Среди остальных у 22 % пациентов отмечался низкий уровень PR, у 10,1 % — высокий уровень PR и у 4,4 % пациентов зарегистрировали отрицательный результат. Для уровней рецепторов прогестерона не обнаружили межгрупповых различий (p=0,340, критерий хи-квадрат). Что касается рецепторов эстрогена (ER), у 22,2 % пациентов был низкий уровень, у 14,9 % — высокий уровень и у 1,5 % — отрицательный результат. Наблюдались статистически значимые различия между группами применения исследуемых препаратов (p=0,005, критерий Фишера-Фримена-Холтона) из-за статистически значимой более высокой доли пациентов с высокими уровнями ER в группе абемациклиба (27,4 %) по сравнению с группами рибоциклиба и палбоциклиба (16,4 и 12,5 % соответственно). Однако из-за ограниченной информации об уровне ER и PR следует с осторожностью проводить экстраполяцию полученных данных на общую выборку.

Данные для оценки маркера пролиферации Ki-67 были доступны для 1471 пациента из 2051. В общей популяции среднее значение Ki-67 составило 33,8 %, что соответствует высокому уровню пролиферации, а медиана была равна 28 % (порог умеренного уровня пролиферации). В группе применения абемациклиба индекс Ki-67 (среднее значение 39,2 %, медиана 35 %) был статистически значимо выше (p=0,029, критерий Краскела-Уоллиса), чем в группе применения рибоциклиба (среднее значение 33,7 %, медиана 29 %) и палбоциклиба (среднее значение 33,2 %, медиана 27 %).

Среди пациенток общей популяции, у которых были зарегистрированы метастазы, в подавляющем большинстве случаев они были обнаружены в одной (18,4 %), двух (13,8 %), трёх (9,0 %) или четырёх (4,9 %) локализациях. Метастазы в 5–8 локализациях были обнаружены менее чем у 5 % женщин. При сравнении групп применения исследуемых препаратов были зарегистрированы статистически значимые различия в количестве метастазов между группами (p=0,021, критерий Фишера-Фримена-Холтона), в первую очередь за счет значимо более высокой доли пациентов с одним метастазом (31,9 %) в группе абемациклиба по сравнению с группами рибоциклиба (19,0 %) и палбоциклиба (16,6 %). Наиболее распространенной локализацией отдаленных метастазов были кости (41,1 %), легкие (17,7 %), лимфатические узлы (16,8 %) и печень (14,1 %) (табл. 1). Статистически значимые различия между группами применения исследуемых препаратов были обнаружены только для метастазов в брюшине: в группе палбоциклиба частота таких метастазов была почти в 2 раза ниже (1,7 %), чем в группах рибоциклиба и абемациклиба (3,2 % и 3,7 % соответственно; p=0,04, критерий Фишера-Фримена-Холтона). Кроме того, наблюдалась тенденция к более высокой частоте отдаленных метастазов в лимфатические узлы в группе абемациклиба (23,7 %) по сравнению с группами рибоциклиба и палбоциклиба (17,3 % и 15,8 % соответственно).

У большинства пациентов, включенных в исследование, были сопутствующие заболевания (табл. 1). В целом коморбидность была зарегистрирована почти у 90 % пациентов, при этом статистически значимых различий между группами не наблюдалось.

Динамика статуса по шкале ECOG. Анализ данных по шкале ECOG проводился только для пациентов, у которых функциональный статус был известен как до начала приёма ингибиторов CDK4/6, так и во время или после приёма исследуемых препаратов. В результате выборки для анализа динамики статуса по шкале ECOG включали 129 пациентов из группы применения рибоциклиба, 190 пациентов из группы применения палбоциклиба и 30 пациентов из группы применения абемациклиба. На фоне приёма ингибиторов CDK4/6 наблюдалось незначительное ухудшение функционального статуса (p <0,05, точный критерий Фишера), в основном из-за перехода пациентов с ECOG 0 в категорию ECOG 1 (рис. 1), что напрямую связано с прогрессированием заболевания. Ни в одной из групп не наблюдалось статистически значимого увеличения доли пациентов со значимыми ограничениями функционального статуса. Между группами применения рибоциклиба, палбоциклиба и абемациклиба не отмечалось различий в функциональном статусе по шкале ECOG ни до начала приёма препаратов (p=0,585, точный критерий Фишера), ни во время или после лечения (p=0,114, точный критерий Фишера).

В таблице 2 представлено распределение пациентов по направлению изменения статуса по шкале ECOG (без изменений, ухудшение, улучшение), а также по наличию или отсутствию изменений статуса в целом без учёта его направления. Статистически значимых различий не было выявлено ни в отношении направления изменений (p=0,796, точный критерий Фишера) ни по их наличию или отсутствию (p=0,725, критерий хи-квадрат). В среднем у 45 % пациентов не наблюдалось изменений статуса по шкале ECOG, ещё у 45 % больных наблюдалось ухудшение функционального статуса, а у остальных 10 % — улучшение. Медиана изменения (табл. 2) во всех группах составила +1 балл, что соответствует изменению в сторону увеличения функциональных ограничений и согласуется с данными о том, что динамика во всех группах преимущественно связана с переходом пациентов из категории ECOG 0 в категорию ECOG 1.

Рис. 1. Динамика статуса по шкале ECOG в исследовании ICEDORA

Лечение до применения ингибиторов CDK4/6. Адъювантная лучевая терапия назначалась примерно с одинаковой частотой во всех группах (табл. 1). Хотя частота применения лучевой терапии в группе абемациклиба была численно ниже, статистически значимых различий с другими группами не наблюдалось (p=0,172, критерий хи-квадрат). В отношении хирургического лечения, проведенного до начала исследования, напротив, наблюдались статистически значимые различия между группами (p=0,024, хи-квадрат), из-за более низкой частоты хирургического лечения в анамнезе в группе абемациклиба (43,7 %). Этот факт связан с более высокой частотой метастатического рака молочной железы de novo в группе применения абемациклиба, что исключало возможность хирургического лечения. Частота хирургического лечения в группах рибоциклиба и палбоциклиба была сопоставимой: 52,8 и 55,7 % соответственно.

Наиболее распространёнными компонентами режима химиотерапии были циклофосфамид (21,3 %), доксорубицин (18,2 %) и паклитаксел (15,7 %) (табл. 3), что отражает подходы к химиотерапии первичного метастатического или прогрессирующего рака молочной железы в текущих клинических рекомендациях [20-24]. Значимых различий в группах или позициях препаратов не выявлено. Можно отметить, что доля пациентов, получавших химиотерапию или комбинированную терапию, в группе абемациклиба была несколько ниже (51,9 %), чем в группах рибоциклиба (56,9 %) и палбоциклиба (56,2 %), что может быть связано с более ранним началом терапии ингибиторами CDK4/6 (из-за большего количества пациентов с мРМЖ de novo).

Гормональная терапия в сочетании с лечением ингибиторами CDK4/6.  В таблице 4 представлены данные о частоте назначения ингибиторов ароматазы, антиэстрогенов и агонистов гонадотропинов в составе комбинированной терапии с ингибиторами CDK4/6. Поскольку каждый препарат мог назначаться пациенту в виде нескольких курсов, в таблице представлено как количество пациентов, получавших соответствующее назначение хотя бы один раз (n), так и общее количество эпизодов (NOE) назначения соответствующего препарата в группе. Вследствие подобной структуры данных прямое сравнение между группами статистическими методами затруднено, поэтому результаты представлены описательно. Из антагонистов женских половых гормонов чаще всего назначался анастрозол (55,0 % в общей популяции) и фулвестрант (54,4 %), а летрозол — несколько реже (40,5 %). Из агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона пациенты чаще всего получали лечение гозерелином (12,8 %) и значительно реже — трипторелином (4,5 %). По сравнению с группами рибоциклиба и палбоциклиба в группе абемациклиба гораздо реже назначали анастрозол (66,7 %) и фулвестрант (31,1 %). В целом, гормонотерапию, сопутствующую лечению ингибиторами CDK4/6, получали 98,4 % всех пациентов, что отражает требования инструкций по применению препаратов группы ингибиторов CDK4/6.

Терапия ингибиторами CDK4/6. Среднее время от момента выявления РМЖ до начала терапии ингибиторами CDK4/6 в общей популяции составило 4,5 года (медиана — 2,2 года) (табл. 5). Метод Краскела-Уоллиса выявил статистически значимые различия между группами (p <0,001). В группе абемациклиба среднее время составило 3,0 года (медиана — 0,5 года), что значительно меньше, чем в группах рибоциклиба (среднее — 4,3 года, медиана — 2,1 года) и палбоциклиба (среднее — 4,7 года, медиана — 2,8 года). Существенно меньшие медианные значения указывают на преобладание в общей популяции пациентов, получавших лечение ингибиторами CDK4/6 в течение первых трёх лет после постановки диагноза РМЖ. Более чем в половине случаев (56,2 %) в общей выборке ингибиторы CDK4/6 применялись в первой линии терапии (табл. 5). На рисунке 2 показана длительность терапии ингибиторами CDK4/6. Медианы длительности приёма рибоциклиба и палбоциклиба были сопоставимы и составили 17,6 и 15,9 месяца соответственно, тогда как для абемациклиба — 7,7 месяца (табл. 5).

Рис. 2. Время до прекращения терапии ингибиторами CDK4/6 (метод Каплана-Мейера)

Прогрессирование и смертность. Прогрессирование РМЖ было зафиксировано у 28,7 % (n=588) пациентов общей популяции: у 60,7 % (n=82) пациентов в группе абемациклиба, в группах рибоциклиба и палбоциклиба — у 29,4 % (n=209) и у 24,7 % (n=297) пациентов, соответственно (табл. 6). Поскольку исследуемая популяция включала пациентов с изначально диагностированным РМЖ на ранней, распространенной и метастатической стадиях (табл. 1), эти данные о прогрессировании заболевания представляют собой комплексный показатель, на который влияют различные факторы (средняя степень тяжести заболевания, стратегия лечения и т. д.). Эти данные о прогрессировании заболевания в разных группах лечения не могут быть отнесены к исследуемым ингибиторам CDK4/6 и не могут быть сопоставлены друг с другом.

На фоне применения ингибиторов CDK4/6 прогрессирование произошло у 13,3 % (n=160) пациентов в общей популяции: 6,8 % (n=5) в группе абемациклиба, 12,5 % (n=54) в группе рибоциклиба и 14,5 % (n=101) в группе применения палбоциклиба без статистически значимых различий между группами препаратов (p=0,146) (табл. 6).

В общей сложности из 2051 пациента на момент проведения анализа умерло 823 (40,1 %). Самая низкая частота летальных исходов зарегистрирована в группе абемациклиба (23,0 %), затем следует группа рибоциклиба (37,4 %) и самая высокая частота зафиксирована в группе палбоциклиба (43,7 %). Рак молочной железы как причина смерти (в выписных эпикризах пациентов после смерти) был указан у 33,2 % умерших пациентов в общей популяции. Ретроспективный характер исследования не позволяет достоверно определить характер прогрессирования заболевания до летального исхода. Показатели смертности различались между группами лечения: 31,6 % пациентов в группе рибоциклиба, 35,6 % в группе палбоциклиба и 20 % в группе абемациклиба (табл. 6). Учитывая выявленные ранее различия в возрасте, частоте метастазов и уровне рецепторов при гистологическом типировании опухоли, эти различия могут быть связаны с особенностями соответствующих групп. Для подтверждения этого результата требуется дальнейшее исследование с использованием многофакторного анализа, особенно учитывая разнонаправленный характер полученных данных.

Медиана ОВ, рассчитанная с момента постановки диагноза РМЖ до смерти пациента, составила 11,9 года (95 % ДИ: 9,5–13,6) в группе рибоциклиба, 10,1 года (95 % ДИ: 9,4–12,2) в группе палбоциклиба и 12,6 года (95 % ДИ: 8,4–значение не достигнуто) в группе абемациклиба. Важно отметить, что показатель ОВ в этом случае не может отражать терапевтический эффект исследуемых препаратов и прямое сравнение между группами лечения невозможно по ряду причин. Во-первых, группы не были сбалансированы, поэтому нельзя исключать влияние вмешивающихся факторов. Во-вторых, расчёт ОВ с момента постановки диагноза, а не с момента начала терапии ингибиторами CDK4/6, не позволяет сопоставить полученные результаты с данными РКИ и оценить непосредственный вклад исследуемых препаратов в выживаемость, поскольку этот показатель в значительной степени зависит от истории болезни и предшествующего лечения. Кроме того, данные о выживаемости в группе абемациклиба следует интерпретировать с особой осторожностью, так как высока вероятность случайных ошибок вследствие небольшого размера выборки.

Обсуждение

Появление ингибиторов CDK4/6 радикально изменило подход к лечению распространенного и метастатического HR+ HER2– РМЖ, став основой терапии первой линии [20–24]. Хотя РКИ [2–12; 25–28] убедительно доказали их эффективность, прямые сопоставления этих препаратов в РКП всё ещё ограничены. Поэтому выбор конкретного ингибитора CDK4/6 в повседневной медицинской практике часто определяется такими факторами, как доступность препарата, профиль побочных эффектов, сопутствующие заболевания и индивидуальная восприимчивость. Таким образом, клинико-демографические характеристики пациента играют ключевую роль в выборе ингибитора CDK4/6.

В исследовании ICEDORA в структуре общей популяции преобладали пациенты с IV стадией заболевания (de novo мРМЖ) (около 42,1 %), тогда как доля пациентов с рецидивом I стадии (на момент постановки первоначального диагноза РМЖ) составляла всего лишь 7,8 %. Внутри каждой группы распределение стадий было схожим, со значительным преобладанием более поздних стадий, что подчеркивает важность анализа эффективности ингибиторов CDK4/6 у пациентов с РРМЖ в условиях РКП в России. У большинства пациентов имелись сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевания системы кровообращения и другие. Это указывает на наличие значительного количества коморбидных состояний среди участников исследования. Если заболевание прогрессировало с более ранних стадий, пациенты проходили различные виды лечения перед приемом ингибиторов CDK4/6, включая хирургические операции, неоадъювантную и адъювантную химиотерапию. Лучевая терапия использовалась относительно равномерно во всех группах.

Наибольшее сходство было выявлено между группами пациентов, принимавших рибоциклиб и палбоциклиб, в то время как пациенты, принимавшие абемациклиб, значительно отличались по своим клинико-демографическим характеристикам (табл. 1). Например, пациенты в группе абемациклиба были статистически значимо старше пациентов из двух других групп, среди них наблюдалось большее количество пациентов с более поздними стадиями заболевания и чаще диагностировался de novo метастатический рак молочной железы. В связи с этим частота хирургического лечения в анамнезе в этой группе была значительно ниже, чем в группах рибоциклиба и палбоциклиба. Кроме того, в группе абемациклиба наблюдались самые высокие уровни ER и Ki-67, наибольшее количество пациентов с отдаленными метастазами и наименьшее время от постановки диагноза до начала терапии ингибиторами CDK4/6. Доля пациентов, получавших химиотерапию, была ниже, чем в группах рибоциклиба и палбоциклиба, что может быть связано с большим количеством пациентов с de novo мРМЖ и более ранним началом терапии ингибиторами CDK4/6. Продолжительность терапии ингибиторами CDK4/6 в группе абемациклиба была значительно меньше, чем в группах рибоциклиба и палбоциклиба (табл. 5). Помимо этого, ингибиторы ароматазы (анастрозол) назначались чаще в группе абемациклиба, а SERD (фулвестрант) — реже (табл. 4). Это различие может быть связано с особенностями клинической практики или индивидуальными характеристиками пациентов. Таким образом, вышеупомянутые особенности формируют профиль пациентов группы абемациклиба, который явно отличается от двух других групп.

Ещё одним значимым различием между группами лечения, которое осложняет статистический анализ и клиническое сравнение полученных результатов, является количество пациентов в группах лечения. Размер группы палбоциклиба (N=1204) почти в два раза превышал размер группы рибоциклиба (N=712) и почти в девять раз — размер группы абемациклиба (N=135). Разница в размерах выборки связана с разными датами регистрации ингибиторов CDK4/6 для применения в Российской Федерации. Палбоциклиб был одобрен в октябре 2016 г., рибоциклиб — в январе 2018 г., а абемациклиб — в августе 2019 г. [29].

Сильными сторонами данного анализа являются разнообразие представленных групп пациентов и полнота данных о пациентах, принимавших ингибиторы CDK4/6 в условиях РКП в Москве.

Ограничения исследования

Данное исследование имеет несколько ограничений. Это был ретроспективный анализ базы данных с потенциальным риском предвзятости выбора лечения и представления неточных или неполных данных. Никакие причинно-следственные связи не были установлены. Определение ОВ, используемое в данном исследовании, отличалось от определения, используемого в РКИ и большинстве РКП, что привело к невозможности сравнения полученных данных с результатами РКИ. Кроме того, некоторые подгруппы могут быть ограничены недостаточным размером выборки. Наконец, результаты данного исследования могут быть неприменимы к группам пациентов, чьи клинико-демографические характеристики отличаются от представленных в данном исследовании.

Заключение

Исследование ICEDORA является крупнейшим российским анализом клинико-демографических характеристик, схем лечения и клинических исходов у пациентов с HR+ HER2– мрРМЖ и мРМЖ, получавших лечение ингибиторами CDK4/6 в РКП в Москве.

Данный анализ подчеркивает, что в случае необходимости сравнения трёх ингибиторов CDK4/6 целесообразно проводить хорошо спланированные проспективные исследования, которые смогут обеспечить однородность групп пациентов и достаточную статистическую мощность. Однако, учитывая, что в настоящее время не проводятся контролируемые клинические исследования с целью прямого сравнения трёх ингибиторов CDK4/6, результаты данного анализа могут быть полезны в широкой популяции пациентов с HR+ HER2– РРМЖ и мРМЖ, получающих лечение ингибиторами CDK4/6 в условиях РКП в России.