Пиперациллин-тазобактам: перспективы использования в реальной клинической практике

Актуальность

В последние десятилетия наблюдается резкий рост распространённости устойчивых к противомикробным препаратам штаммов клинически значимых грамотрицательных бактерий [1–3]. Ограниченность эффективных режимов антимикробной терапии, а также несвоевременность их назначения при лечении тяжёлых инфекций привела к повышению показателей смертности и росту ассоциированных с оказанием медицинской помощи расходов системы здравоохранения [4–6].

β-лактамы, обладая широким спектром действия и благоприятным профилем безопасности, остаются одной из наиболее часто назначаемых групп антимикробных препаратов во всём мире как амбулаторно, так и на стационарном этапе оказания медицинской помощи [7–9]. Ранее проведённое фармакоэпидемиологическое исследование, посвящённое динамике потребления антимикробных препаратов в РФ, продемонстрировало, что потребление карбапенемов, как β-лактамов, эффективных в отношении продуцентов β-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) в стационарах в период с 2008 по 2022 гг. выросло более, чем в 3,5 раза: с 637 тыс. в 2010 г. до 2 366 тыс. DDDs¹ в 2022 г., что подчёркивает актуальность полирезистентных инфекций для системы здравоохранения РФ [9].

Учитывая крайне ограниченное число некарбапенемных β-лактамов, которые можно было бы использовать в качестве альтернативы карбапенемам в лечении тяжёлых инфекций, вызванных БЛРС-продуцентами, более широкое применение защищённых уреидопенициллинов, в том числе с использованием модифицированных стратегий дозирования могло бы стать потенциально клинически и экономически оправдано [10].

Общая характеристика пиперациллина/ тазобактама

Пиперациллин/тазобактам — это комбинированный препарат антисинегнойного уреидопенициллина пиперациллина и ингибитора β-лактамазы тазобактама. При одновременном применении с пиперациллином тазобактам восстанавливает и расширяет антибактериальное действие пиперациллина и, таким образом, усиливает его клинический потенциал [11–14].

Тазобактам проявляет хорошую ингибирующую активность в отношении β-лактамаз класса А, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и БЛРС. Однако он обладает меньшим ингибирующим действием в отношении подтипов карбапенемаз класса А и β-лактамаз класса D. Не активен в отношении цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Таким образом, благодаря широкому спектру антибактериальной активности, обеспечиваемой пиперациллином/тазобактамом, он эффективен в лечении полимикробных инфекций, вызванных аэробными или анаэробными бактериями, в том числе продуцирующими β-лактамазы.

Пиперациллин/тазобактам обладает хорошей активностью in vitro в отношении чувствительных к метициллину S. aureus, коагулазонегативных стафилококков, Streptococcus pyogenes, чувствительных к пенициллину штаммов S. pneumoniae и Enterococcus faecalis.

Пиперациллин/тазобактам обладает высокой активностью в отношении анаэробов, включая Bacteroides spp., особенно B. fragilis. Он также обладает высокой активностью в отношении Clostridium spp.

Многие энтеробактерии, включая Escherichia coli, Klebsiella spp. и Enterobacter spp., чувствительны к пиперациллин/тазобактаму. В тоже время, согласно данным онлайн-платформы анализа данных резистентности к антимикробным препаратам в России (AMRmap), у нозокомиальных штаммов энтеробактерий в 2018–2019 гг. в 31,8 % случаев была выявлена продукция карбапенемаз (среди K. pneumoniae — 55,6 %, среди E. coli — 0,04 %). Из них большинство (62,9 %) относились к молекулярному классу D группы OXA48; ещё 27,3 % относились к классу B группы NDM-1 [15][16]

Пиперациллин/тазобактам обладает антисинегнойной активностью. Необходимо отметить, что устойчивость нозокомиальных штаммов P. aeruginosa к пиперациллину/тазобактаму в РФ в настоящее время достигает 61,1 % [15][16]. В 42,4 % случаев синегнойной инфекции выявлены гены приобретённых карбапенемаз: металло-β-лактамазы (МБЛ) групп VIM и IMP — в 83,2 и 0,8 %, соответственно; сериновые карбапенемазы группы GES-5–15,2 % случаев. Продуценты МБЛ проявляли высокую устойчивость ко всем антибиотикам, кроме азтреонама и полимиксинов; продуценты GES-5 — к большинству препаратов, кроме цефтазидима/авибактама и полимиксинов.

Штаммы Stenotrophomonas maltophilia, метициллинрезистентные штаммы S. aureus (MRSA) и многие метициллинрезистентные коагулазонегативные стафилококки устойчивы к пиперациллину/тазобактаму.

Показания к применению

И пиперациллин, и тазобактам хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, в том числе в слизистой кишечника, желчного пузыря, лёгких, желчи, женской репродуктивной системе и костях [17].

В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована клиническая эффективность пиперациллина/тазобактама у взрослых пациентов и детей старше 12 лет при лечении инфекций нижних дыхательных путей, осложнённых и неосложнённых инфекций мочевыводящих путей, интраабдоминальных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, инфекций костей и суставов, гинекологических инфекций, септицемии, а также в комбинации с аминогликозидами бактериальных инфекций у пациентов с нейтропенией. У детей в возрасте 2–12 лет при интраабдоминальных инфекциях, в комбинации с аминогликозидами бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией [14][18–23].

В августе 2023 году опубликованы результаты систематического обзора с метаанализом рандомизированных клинических исследований (РКИ) сравнения применения пиперациллин/тазобактама и карбапенемов у взрослых пациентов с тяжёлой бактериальной инфекцией (т. е. любой бактериальной инфекцией, требующей госпитализации), включавшего 31 РКИ, проведённое в период 1993–2021 гг. с общим количеством проанализированных случаев лечения более 7 тыс. [24]. В качестве первичного исхода оценивали 90‑дневную смертность от всех причин. Вторичными исходами были частота развития нежелательных явлений (НЯ), вторичных инфекций, грибковых суперинфекций и рисков селекции резистентных возбудителей, а также длительность госпитализации. Метаанализ продемонстрировал отсутствие статистически значимых различий в показателях смертности пациентов в группах сравнения: в группе пиперациллина/тазобактама летальность составила 6,8 %, в группе карбапенемов — 5,7 % (относительный риск (ОР): 1,16, 95 % ДИ: 0,94–1,43, p = 0,18, I²= 0 %). Анализ в субпопуляциях продемонстрировал, что на отсутствие различий в показателях летальности не влиял ни локус инфекции, ни иммунный статус пациента, ни вариант применяемого карбапенема.

Так же препараты оказались сравнимы и по профилю безопасности. В группе пиперациллин/тазобактама НЯ отмечены у 40,4 % пациентов, в группе карбапенемов — в 40,8 % случаев (ОР: 1,00, 98 % ДИ: 0,96–1,04, р= 0,99, I² = 34 %). Риски развития вторичных инфекций также были сравнимы: в общей сложности вторичная инфекция развилась у 4,9 % пациентов в группе пиперациллина/тазобактама и у 4,3 % в группе карбапенемов (ОР: 1,13, 98 % ДИ: 0,77–1,65, p = 0,45, I² = 21 %). Отсутствовали статистически значимые различия и по частоте выявления грибковых суперинфекций и случаям вторичной бактериальной резистентности: указанные случаи отмечены у 4,6 % пациентов в группе пиперациллина/тазобактама и 2,8 % группа карбапенемов (ОР: 1,60, 98 % ДИ: 0,97–2,64, p = 0,03, I² = 13 %). Медиана длительность госпитализации в группе пиперациллин/тазобактама была сопоставима с таковой в группе карбапенемов (9 дней (интерквартильный размах (ИКР) 4–29 дней) и 8 дней (ИКР 5–18 дней), соответственно).

В недавно проведённом РКИ (Sun Y et al., 2023), оценивавшем выживаемость пациентов с сепсисом и септическим шоком на фоне стартовой терапии меропенемом и пиперациллин/тазобактамом, также не было получено статистически значимых различий между группами как по реанимационной (17,84 % против 16,39 % (р=0,22) и 28‑дневной (24,92 % против 25,56 %, р=0,36), так и по 90‑дневной летальности (32,95 % против 37,45 %, р=0,15) [25].

Приведённые выше результаты РКИ и их метаанализа демонстрируют, что при лечении тяжёлых инфекций пиперациллин/тазобактам и карбапенемы сравнимы как по эффективности в отношении выживаемости пациентов, так и профилю безопасности и рискам селекции резистентных возбудителей вне зависимости от локуса инфекции.

Таким образом, пиперациллин/тазобактам среди некарбапенемных β-лактамов является равноэффективной альтернативой карбапенемам при лечении тяжёлых инфекций, в том числе вызванных БЛРС-продуцентами. Также пиперациллин/тазобактам может быть использован при необходимости проведения деэскалации терапии карбапенемами [16][26][27].

Абсолютным противопоказанием к назначению пиперациллин/тазобактама является повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, β-лактамным антибиотикам (в том числе, к пенициллинам и цефалоспоринам), к другим компонентам препарата и ингибиторам β-лактамаз, а также возраст до 2 лет. Применение при беременности возможно только по жизненным показаниям [14].

Стратегии дозирования

У взрослых и детей старше 12 лет рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина / 1,5 г тазобактама с кратностью внутривенного введения 3–4 раза в сутки и длительностью каждой инфузии не менее 20–30 минут. При снижении скорости клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин требуется коррекция дозы [14].

В тоже время прерывистые режимы дозирования β-лактамных антибиотиков приводят к неоправданно высоким пикам и спадам концентрации лекарственных средств, потенциально более низких, чем минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для патогенных микроорганизмов, что повышает вероятность неэффективности терапии, а также увеличивает риски появления резистентных организмов при воздействии субтерапевтических уровней антибиотиков [28].

Пиперациллин/тазобактам, как и другие β-лактамы, — время-зависимый антимикробный препарат: его эффективность повышается при более длительном превышении МИК [29]. В тоже время при увеличении доз антимикробных препаратов повышаются риски развития нежелательных лекарственных реакций [29][30].

С целью оптимизации фармакокинетики и фармакодинамики существующих противомикробных препаратов используют метод длительной инфузии. Метод позволяет создать концентрации антимикробных препаратов, превышающие МИК, что особенно актуально в случаях инфекций, вызванных микроорганизмами с более высокими значениями МИК [28].

Термин «длительная инфузия» включает как продлённую инфузию (инфузия продолжительностью 3–4 ч), так и непрерывную инфузию продолжительностью 24 часа. Длительная инфузия противопоставляется прерывистым инфузиям (прерывистое дозирование), которое определяется как инфузия лекарственного средства в течение 30–60 минут несколько раз в день [31].

Для оценки идеальной скорости инфузии β-лактамных антибиотиков было использовано математическое и имитационное моделирование. Результаты показали, что за счёт увеличения продолжительности инфузии достигаются концентрации β-лактамов, превышающие МИК, что повышает их эффективность [32][33].

Экспериментальные модели использования длительных инфузий β-лактамных антибиотиков на животных также продемонстрировали их превосходство над прерывистой инфузией в исследованиях in vitro и in vivo. Эффект достигался за счёт достижения более высоких концентраций антибиотиков в крови и интерстициальной жидкости, что приводило к более быстрому наступлению бактерицидного эффекта [34].

Клинические исследования подтверждают результаты, полученные в эксперименте. Так, метаанализ результатов 23 клинических исследований эффективности пролонгированных инфузий пиперациллина/тазобактама (Fawaz S. et al., 2020), включавший в общей сложности 3828 взрослых пациентов в критическом состоянии, продемонстрировал, что непрерывные/длительные инфузии у пациентов в критическом состоянии статистически достоверно увеличивали частоту клинического излечения (отношение шансов (ОШ) 1,56, 95 % ДИ 1,28–1,90, р=0,0001), снижали показатели смертности (ОШ 0,68, 95 % ДИ 0,55–0,84, р=0,0003), увеличивали вероятность микробиологического излечения (ОШ 1,52, 95 % ДИ 1,10– 2,11, р=0,01) и приводили к сокращению сроков госпитализации (средняя разница –1,27 дня, 95 % ДИ 2,45–0,08, р=0,04) [35].

Стабильность приготовленного раствора пиперациллин/тазобактама в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25°С позволяет реализовывать указанную тактику дозирования в клинической практике.

Экономические аспекты

Учитывая отсутствие статистически значимых различий в летальности, частоте вторичных инфекций, вероятности грибковых суперинфекций и рисках селекции резистентных штаммов, а также длительности госпитализации между карбапенемами и пиперациллином/тазобактамом у пациентов с тяжелыми инфекциями их экономическая эффективность напрямую зависит от стоимости самих альтернатив. В табл. 1 представлена разница в затратах на антимикробную терапию пиперациллином/тазобактамом, имипенем/циластатином, меропенемом и дорипенемом исходя из средневзвешенной стоимости согласно данным портала государственных закупок в 2023 г. [36]. В расчётах учитывали, что согласно методическим рекомендациям «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов (обновление 2022 г.)» в случаях тяжёлых инфекций, вызванных энтеробактериями-продуцентами БЛРС (под тяжёлыми формами инфекции понимают пневмонию тяжёлого течения, сепсис, септический шок) необходимо использовать повышенные дозы карбапенемов [16].

Исходя из данных, приведённых в таблице, видно, что применение пиперациллина/тазобактама в случаях тяжёлых инфекций, вызванных энтеробактериями-продуцентами БЛРС, является не только клинически, но и экономически оправданной стратегией. Так затраты на пиперациллин/тазобактам были ниже затрат на имипенем/циластин и дорипенем (–113,52 и –6840 руб., соответственно). Затраты на терапию меропенемом ниже затрат на пиперациллин/тазобактам (–33 %).

Выводы

1. Карбапенемы и пиперациллин/тазобактам в качестве антимикробной терапии тяжёлых инфекций сравнимы как по эффективности в отношении выживаемости пациентов, так и профилю безопасности и рискам селекции резистентных возбудителей вне зависимости от локуса инфекции.

2. Пиперациллин/тазобактам среди некарбапенемных β-лактамов является альтернативой карбапенемам при лечении тяжёлых инфекций, в том числе вызванных микроорганизмами-продуцентами β-лактамаз расширенного спектра действия, а также в случаях необходимости проведения деэскалации при терапии карбапенемами.

3. Пролонгированные инфузии пиперациллина/тазобактама у пациентов в критическом состоянии статистически достоверно увеличивали частоту клинического излечения, снижали показатели смертности, увеличивали вероятность микробиологического излечения и приводили к сокращению сроков госпитализации.

4. Применение пиперациллина/тазобактама в случаях тяжёлых инфекций, вызванных энтеробактериями-продуцентами БЛРС, является не только клинически, но и экономически оправданной стратегией.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов.

Автор декларирует отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов. Гомон Ю.М. — написание текста, редактирование, оформление статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests.

The author declares no conflict of interest.

Participation of authors. Gomon YuM — text writing, editing, article design.