Особенности подготовки данных наблюдательных исследований к синтезу доказательств

Введение / Introduction

Наблюдательные (обсервационные) исследования (НИ) — это метод научного исследования, в котором исследователи наблюдают за субъектами в естественных условиях, не вмешиваясь в их лечение. Такой подход позволяет собирать данные, которые отражают реальные условия жизни и поведения людей, что делает его особенно ценным в области медицины и здравоохранения [1].

НИ позволяют исследователям изучать сложные клинические проблемы, когда проведение рандомизированных клинических исследований (РКИ) может быть неэтичным. Например, неэтично проводить исследование, чтобы изучить влияние курения на здоровье. Поэтому, НИ можно классифицировать как исследования с использованием доказательств, полученных на основе данных РКП (ДРКП) [1][2].

За последние пять лет количество НИ значительно увеличилось. Этот рост можно объяснить растущим спросом на аналитические данные в здравоохранении, особенно в контексте персонализированной медицины. НИ стали предпочтительным методом изучения эффективности методов лечения. Поиск в PubMed по фразе «observational study» (обсервационное исследование) позволил найти чуть более 114 тысяч статей в период с 2019 по 2023 годы. За 2019 г. было опубликовано 25187 рукописей, за 2020 г. — 28492, за 2021 г. — 29905, за 2022 г. — 24324, за 2023 г. — 22628 [3]. В течение первых трёх лет наблюдался устойчивый рост числа публикаций по НИ, однако затем пошёл спад:

• 2019–2020 гг.: увеличение на 3305 публикаций (примерно на 13,12 %);
• 2020–2021 гг.: увеличение на 1413 публикаций (примерно на 4,96 %);
• 2021–2022 гг.: уменьшение на 5581 публикацию (примерно на 18,66 %);
• 2022–2023 гг.: уменьшение на 1696 публикаций (примерно на 6,97 %).

Поиск по базе записей исследований ClinicalTrials (https://clinicaltrials.gov/) среди наблюдательных (обсервационных) исследований показал, что количество инициированных исследований (по дате включения первого пациента) в период с 2019 по 2023 годы составило 44832 исследования. За 2019 год было инициировано 7963 НИ, за 2020 г. — 9679, за 2021 г. — 9691, за 2022 г. — 8871, за 2023 г. — 8628 [4].

Среди числа инициированных НИ наблюдается примерно такой же тренд, как и среди публикаций по НИ:

• 2019–2020 гг.: увеличение на 1716 исследований (примерно на 21,55 %);
• 2020–2021 гг.: увеличение на 12 исследований (стагнация);
• 2021–2022 гг.: уменьшение на 820 исследований (примерно на 8,46 %);
• 2022–2023 гг.: уменьшение на 242 исследования (примерно на 2,73 %).

Сокращение числа публикаций по НИ в 2022–2023 годах можно объяснить пандемией COVID-19, которая оказала существенное влияние на проведение клинических и наблюдательных исследований в 2020–2021 годах, что могло затруднить сбор данных и привело к сокращению числа новых исследований, а перенаправление ресурсов в медицинской сфере на изучение и борьбу с COVID-19 могло снизить количество исследований в других областях.

Тренд на увеличение публикаций и инициированных НИ с 2019 по 2021 годы можно объяснить растущим интересом к данным реальной клинической практики в системе здравоохранения, и, следовательно, возможным увеличением финансирования. Стагнация в 2020–2021 годах показывает, что пандемия могла затронуть ресурсы и возможности для проведения новых исследований. Снижение в числе публикаций с 2021 года можно связать как со стагнацией в числе новых НИ, так и с возросшими требованиями как к качеству исследований, так и публикаций.

НИ позволяют получить данные РКП, которые часто не достижимы в рамках РКИ из-за этических, логистических или финансовых ограничений. Исследования затрагивают следующие клинические проблемы: изучение этиологии заболеваний, эффективность и безопасность лечения пациентов [5].

НИ особенно полезны при оценке распространённости и частоты заболеваний, а также при изучении факторов риска, связанных с заболеваниями. Это может помочь выявить закономерности и потенциальные причинно-следственные связи, которые служат основой для клинической практики [1]. Например, Фрамингемское исследование сердца внесло значительный вклад в выявление факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония и курение [6]. Также НИ предоставляют важные данные о долгосрочной эффективности и безопасности медицинских вмешательств в естественных условиях. В отличие от РКИ, которые могут иметь строгие критерии включения, НИ отражают реальную клиническую практику, позволяя лучше понять эффективность и безопасность лечения среди разных когорт пациентов, в том числе среди тех, которые не были охвачены РКИ. В добавок НИ ценно для изучения редких заболеваний или исходов, которые невозможно изучить с помощью РКИ из-за ограниченного числа подходящих пациентов [1].

Несмотря на свои преимущества, условия, в которых проводится НИ, могут ограничивать возможность обобщения данных. Если выборка не является репрезентативной для целевой популяции, выводы могут быть не применимы к другим группам, при этом выделение относительно небольших подгрупп приводит к снижению мощности статистического вывода [2][7]. Достоверность результатов для принятия решений снижается из-за риска систематической ошибки при их выборочной публикации. Кроме того, отсутствие заслепления и рандомизации, различное время наблюдения за пациентами может привести к большему смещению итогов по сравнению с РКИ [8]. Без контролируемых условий выделение влияния представляющих интерес прогностических переменных может оказаться сложной задачей, но при этом НИ несут важную информацию об эффективности и безопасности лекарственных препаратов, и также могут быть обобщены для получения всеобъемлющей картины действия препаратов на широкую популяцию пациентов. Методы синтеза доказательств, такие как метаанализ и скорректированные непрямые сравнения, могут быть использованы для объединения данных из различных исследований, что позволяет компенсировать отдельные ограничения и повысить надёжность выводов. Синтез данных множества НИ поможет дать всестороннюю эффективности и безопасности препарата в реальной клинической практике.

Целью данной работы является анализ ключевых аспектов подготовки данных наблюдательных исследований для синтеза доказательств с целью улучшения репрезентативности выборки и минимизации систематических ошибок. Для этого будет рассмотрен систематический поиск и подготовка данных больных бессимптомной гиперурикемии (БГ) для изучения влияния уратснижающей терапии (УСТ) на течение хронической болезни почек (ХБП), опубликованные в статье Мазурова В. И. и соавт. «Влияние уратснижающей терапии на течение хронической болезни почек у пациентов с бессимптомной гиперурикемией: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» [9].

Материалы и методы / Materials and methods

В рамках упомянутой работы был выполнен систематический обзор, поиск литературных источников осуществлялся в следующих базах данных: Embase, PubMed, Cochrane Library, Elibrary.

Подробное описание методов поиска и отбора литературных источников представлено в оригинальной публикации Мазурова В. И. и соавт. [9]. В рамках анализа проблем, связанных с обработкой и интерпретацией данных в области наблюдательных исследований, на примере исследования Мазурова В. И. и соавт. [9] были определены ключевые вопросы: изучено влияние БГ на функцию почек оценивалась у пациентов без ХБП и с ХБП в нетерминальной стадии (вопрос 1), а также оценено влияние УСТ на функцию почек у пациентов с БГ (вопрос 2). Для каждой выявленной проблемы предлагались и тестировались различные варианты решений, после чего был выбран наилучший подход.

В рамках работы применялась частотная парадигма метаанализа. Подготовка и анализ данных проводились в среде R 4.3.0, пакет metafor.

Результаты / Results

Всего в анализ было включено 30 исследований, 23 из которых являются наблюдательными. НИ имели среднюю продолжительность наблюдения 5 лет с минимальным сроком 2 года, и максимальным — 10 лет. Суммарное количество пациентов в исследованиях составило 216479 человек, процент лиц женского пола — 43,9 %, средневзвешенный возраст — 56,9 лет.

Для синтеза в зависимости от задачи планировался сбор следующих данных:

• оценка степени скорости клубочковой фильтрации на фоне БГ: дельты по исследованиям. Синтез — метаанализ средних изменений;
• оценка связи между скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и величиной мочевой кислоты (МК): средние значения СКФ в подгруппах по заданным квартилям МК¹в исследованиях. Синтез — метаанализ среднего СКФ по подгруппам МК.

По результатам оценки отобранных публикаций в количестве 23 было выявлено, что во всех исследованиях деление было на разное количество квартилей (от двух до пяти) с разными границами, а также разные формулы расчёта СКФ. Это потребовало смены инструментария для решения второй задачи, т. к. разнородные квартили невозможно было разнести по подгруппам, поэтому вместо парного метаанализа была применена метарегрессия с фиксированными эффектами средней концентрации МК в каждом квартиле и формулы расчёта СКФ. Код исследования (или фамилия автора) были использованы в качестве случайного эффекта. Процесс синтеза в данном случае описывался моделью трёхуровневого метаанализа (см. рисунок) [10].

Трёхуровневая модель содержит следующие уровни синтеза данных [10]:

• на первом уровне проводится синтез результатов по отдельным участникам в исследованиях, которые даются в публикациях в виде агрегированного размера эффекта;
• на втором уровне данные размеры эффекта вкладываются в несколько кластеров, которые могут состоять как из отдельных исследований, так и состоять из подгрупп исследований;
• на третьем уровне при синтезе агрегированных эффектов кластеров находится общий истинный размер эффекта.

Формулы для модели определены следующим образом для первого уровня (формула 1), для второго уровня (формула 2) и для третьего уровня (формула 3):

, (1)

где  — оценка истинного размера эффекта ,

 — ошибка выборки.

, (2)

где  — средний размер эффекта в кластере ,

 — внутрикластерная гетерогенность.

, (3)

 — общий средний эффект популяции,

 — межкластерная гетерогенность.

Помимо необходимости смены инструмента синтеза для одной из задач требовался большой объём дополнительной подготовки по одной или нескольким проблемам представления данных в 17 из 23 наблюдательных исследований [11]:

1. отсутствие размеров квартилей МК при наличии размера всей выборки — 1 исследование;
2. по квартилям представлены медианные значения МК и/или СКФ — 2 исследования;
3. данные представлены отдельно для мужчин и женщин — 8 исследований;
4. отсутствуют средние значения МК в квартилях, но есть среднее и СКО по общей группе — 6 исследований;
5. отсутствуют средние значения МК в квартилях, но есть медиана и квартили по общей группе — 4 исследования;
6. отсутствуют средние значения МК как в квартилях, так и по общей выборке — 1 исследование;
7. есть данные исходного статуса и на контрольной точке — 2 исследования;
8. дельты представлены по квартилям — 2 исследования;
9. есть данные исходного статуса и на контрольной точке по квартилям мочевой кислоты — 1 исследование.

Для задачи по оценке изменения СКФ во времени имелся готовый инструментарий получения нужных для синтеза данных. Указанные по квартилям дельты были пулированы в соответствии с последовательным подходом Кокрейновского сообщества, а в тех публикациях, где вместо дельт были представлены значения СКФ на начало и конец наблюдения, были использованы соответствующие уравнения выгрузки дельт, предоставленных Кокрейновским сообществом [12]. Дальнейший синтез проводился в запланированном объёме. Для данного вопроса с учётом риска систематической ошибки, значительного публикационного смещения, значительной методологической, популяционной и статистической гетерогенности была выбрана модель случайных эффектов: эстиматор Хантер-Шмидта с коррекцией на малый размер выборок исследований. Процесс подробно описан в публикации Мазурова В. И. и соавт. [11].

Часть данных для решения второй задачи также были получены на основании общепринятых подходов [12]: пулирование подгрупп, выгрузка средних и стандартных отклонений из медиан и квартилей. Вместе с тем оставалась проблема отсутствия средних значениях МК в квартилях при наличии данных за всю популяцию, которая решалась следующим образом:

• моделирование логнормального распределения МК ~ Lognorm(ln(), ln(sd)), где  — среднее значение МК в общей выборке, sd— её стандартное квадратическое отклонение;
• деление сгенерированной выборки на квартили согласно границам, указанным в публикации;
• расчёт среднего значения каждого из квартилей.

После большого числа повторений (1 000 раз) фиксировали средние результаты по каждому квартилю.

В одном из исследований отсутствовали не только средние значения МК в квартилях, но данные по МК за всю популяцию исследования. Для их получения проведён синтез (эстиматор Хантер-Шмидта) по другим отобранным наблюдательным исследованиям (всего 11), у которых такие данные были представлены. Обобщённые статистики были использованы в моделировании, как было указано выше.

Для дальнейшего синтеза данных по методологии многоуровневого метаанализа факт трансформации был внесён в модель, как дополнительный фиксированный эффект. Дополнительно с учётом различного числа квартилей и неоднородности их границ была выбрана модель трёхуровневого метаанализа с эстиматором Хантер-Шмидта для синтеза данных СКФ.

Обсуждение / Discussion

Полученные ДРКП и их опубликованные результаты [9][11] проделали сложный путь от этапа сбора данных до обоснованного научного консенсуса по ведению пациентов с бессимптомной гиперурикемией, принятого ревматологами РФ [13]. Этот процесс является ярким примером применения имплементационной науки на практике, что позволяет трансформировать научные данные в клинические рекомендации.

Путь от старта исследования до формулировки консенсуса занял около года. В этот период были предприняты многочисленные усилия по сбору, обработке и анализу данных наблюдательных исследований. Работа с такими данными требует особого внимания к деталям и многоступенчатого подхода, чтобы обеспечить их достоверность и репрезентативность. Важно, чтобы на каждом этапе исследования соблюдать объективность, прозрачность и воспроизводимость работы, что позволяет минимизировать вероятность ошибок и получение некорректных результатов.

Первым этапом является тщательный сбор данных. Важно, чтобы данные были максимально полными и репрезентативными, что позволит избежать систематических ошибок и обеспечить надёжную базу для анализа. Следующий шаг включает в себя очистку и проверку данных на наличие ошибок и пропусков. Затем данные должны быть правильно закодированы и категоризированы, что упрощает дальнейший анализ. После тщательной подготовки и анализа данных, результаты должны быть интерпретированы в контексте существующих знаний и практики. В данном случае процесс перехода от старта исследования до получения данных, на основании которых был сформирован консенсус среди ревматологов РФ, иллюстрирует важность мультидисциплинарного подхода и взаимодействия специалистов на каждом этапе.

Имплементационная наука играет ключевую роль в этом процессе. Она позволяет трансформировать результаты НИ в практические рекомендации и клинические руководства, которые впоследствии могут быть приняты медицинскими сообществами и внедрены в клиническую практику. Эта междисциплинарная область включает в себя анализ барьеров и факторов, влияющих на интеграцию научных данных в реальную клиническую практику, и способствует более быстрому и эффективному внедрению инноваций.

ДРКП позволяют оценить, как технологии (лекарства, медицинские вмешательства и т. д.) работают в повседневной клинической практике с участием более разнообразных пациентов, чем в РКИ, а также позволяют оценить долгосрочную эффективность и безопасность технологий [14]. ДРКП могут использоваться для ответа на вопросы, которые невозможно или неэтично изучать при проведении РКИ [15].

Полученные и тщательно проанализированные данные НИ легли в основу нового консенсуса ревматологов РФ. Этот консенсус отражает актуальные научные достижения и обеспечивает основу для улучшения качества медицинской помощи пациентам с ревматическими заболеваниями в России.

Сложность анализа результатов НИ заключается в присущих им методологических проблем, поскольку они подвержены предвзятости, которая возникает из-за способов отбора пациентов в исследование и сбора данных, а также из-за различий между группами пациентов. В РКИ данные проблемы устраняются за счёт рандомизации, которая помогает обеспечить сопоставимость групп на начальном этапе [7].

Также при проведении НИ часто не используют стандартизированные протоколы, затрудняющее извлечение необходимых данных для анализа, что приводит к проблемам при проведении метаанализа из-за несогласованности данных в разных исследованиях.

В РКИ стандартизированные протоколы часто приводят к повышению качества данных. STROBE и рекомендации по надлежащей эпидемиологической практике являются инструментами повышения качества НИ, соблюдение требований которых, однако, не является обязательным для большинства научных журналов, что приводит к различиям в качестве исследований [16].

STROBE представляет собой основу для отчётности об исследованиях, проводимых с помощью наблюдений, с целью повышения прозрачности и последовательности в разработке исследований и отчётности [16].

В рекомендациях по надлежащей эпидемиологической практике уделяется внимание тщательному планированию и оценке НИ для минимизации предвзятости [17].

Cложные статистические методы необходимы для корректировки на конфаундеры. Такие методы, как propensity score matching и instrumental variable analysis, используются для установления причинно-следственных связей, но имеют свои собственные допущения и ограничения. В РКИ обычно используются более простые статистические анализы из-за их контролируемого характера [7].

Заключение / Conclusion

Наблюдательные исследования являются одним из центральных видов ДРКП исследований, которые играют важную роль в улучшении качества и доступности медицинской помощи. Данные исследования предоставляют ценные данные о действительном применении медицинских интервенций в повседневной практике, что позволяет глубже понять их эффективность и безопасность вне рамок строго контролируемых клинических исследований.

Хотя наблюдательные исследования играют решающую роль в обеспечении данными о действии лекарственных препаратов на пациентов, они страдают от ряда проблем. К основным проблемам относятся подверженность предвзятости, проблемы с качеством данных и отчётностью из-за отсутствия широкого применения существующих гайдлайнов, а также трудности с установлением причинно-следственной связи между конфаундерами и исходами.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Толкачева Д. Г. — концепция статьи и редактирование текста; Сапожников К. В. — написание и редактирование статьи; Лазарев А. А. — написание статьи; Саблева Н. А. — поиск литературы и оформление статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Funding

The work was carried out without sponsorship.

Authors’ participation. All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Tolkacheva DG — the concept of article and text editing; Sapozhnikov KV — writing and editing; Lazarev AA — writing; Sableva NA — literature search and article design.