Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) опубликовало проект руководства, описывающий, каким образом разработчики могут формировать весомые доказательства эффективности и данные по безопасности для индивидуализированной терапии, нацеленной на конкретные генетические заболевания с известной биологической причиной, особенно в тех случаях, когда проведение рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) невозможно из-за крайне малого числа пациентов, доступных для изучения.

Проект, разработанный Управлением терапевтических продуктов в составе Центра оценки и исследований биологических препаратов (CBER) и Центра оценки и исследований лекарственных средств (CDER), излагает текущее видение FDA относительно того, как существующие пути одобрения могут быть применены к высокоспецифичным методам лечения ультраредких, тяжелых инвалидизирующих или угрожающих жизни заболеваний. Агентство заявляет, что, хотя традиционные программы разработки могут быть неосуществимы, все же существует возможность получить доказательства, достаточные для поддержки одобрения.

В агентстве заявляют:

«Цель данного руководства — описать соображения по формированию весомых доказательств эффективности и данных по безопасности для индивидуализированной терапии, основанных на концепции правдоподобного механизма».

Эта концепция описывается как «набор рекомендаций, призванных помочь разработчикам индивидуализированной терапии получить достаточные клинические данные по безопасности и эффективности», одновременно демонстрируя, что продукт может производиться в соответствии с нормативными стандартами качества.

Индивидуализированная терапия определяется как терапия, которая «нацелена на конкретное патофизиологическое нарушение, являющееся первопричиной заболевания... у небольшого числа пациентов, когда рандомизированное контролируемое исследование, как правило, неосуществимо». Хотя проект фокусируется на редактировании генома (GE) и РНК-терапии, такой как антисмысловые олигонуклеотиды (ASOs), в нем отмечается, что «общие концепции могут применяться к другим типам индивидуализированной терапии», особенно когда клинические данные будут ограничены малой популяцией пациентов.

Применение концепции включает в себя выявление «конкретной генетической, клеточной или молекулярной аномалии», четко связанной с заболеванием; разработку терапии, нацеленной на лежащий в основе или ближайший патогенетический путь; опору на «хорошо охарактеризованную естественную историю заболевания в нелеченой популяции»; подтверждение того, что целевой механизм был успешно заблокирован или отредактирован; и демонстрацию улучшения клинических исходов или течения заболевания.

FDA предполагает, что исследование с участием человека, проводимое впервые, часто может служить основной доказательной базой, отмечая:

«FDA ожидает, что первое клиническое исследование на людях, которое откроет заявку на новое исследуемое лекарство (IND), также будет основным источником доказательств для поддержки одобрения; поэтому протоколы должны быть разработаны таким образом, чтобы быть адекватными и хорошо контролируемыми».

Ожидается, что разработчики обоснуют, почему рандомизация невозможна.

Хотя в испытаниях будет задействовано небольшое количество пациентов, агентство дает понять, что стандарты доказательности остаются высокими. Как указано в документе:

«FDA признает, что адекватное и хорошо контролируемое клиническое исследование в данном контексте будет включать небольшой размер выборки, поэтому результаты исследования должны быть убедительными, чтобы исключить случайные находки, которые могут ошибочно свидетельствовать об эффективности».

Агентство также заявляет, что весомые доказательства могут быть установлены посредством «одного адекватного и хорошо контролируемого клинического исследования с подтверждающими доказательствами», включая механистические или фармакодинамические данные, подтверждение взаимодействия с мишенью и взаимосвязи «экспозиция-ответ».

Чтобы усилить выводы, FDA рекомендует систематический сбор исходных данных, отмечая, что «рекомендуется собирать данные в наблюдательный период до начала лечения» для установления исходного уровня. Там, где это уместно, «данные о естественном течении заболевания могут служить внешним контролем», помогая отличить эффекты лечения от вариабельности заболевания.

Проект также сигнализирует об открытости к использованию мастер-протоколов для оценки терапии, нацеленной на различные генетические варианты в рамках одного заболевания. Для некоторых продуктов на основе редактирования генома «хорошо обоснованный правдоподобный механизм действия может быть затем использован для поддержки добавления других подобных вариантов продуктов GE», помимо тех, что изучались изначально.

Учитывая ограниченное воздействие до одобрения, пострегистрационный надзор будет играть центральную роль. Агентство отмечает, что «объем данных по безопасности, доступных на момент одобрения для продуктов, описанных в данном руководстве, будет ограничен», и может потребовать сбора дополнительных данных после регистрации. В то же время оно подчеркивает важность активного планирования разработки, заявляя, что:

«Раннее планирование имеет решающее значение для определения потенциальных источников данных об эффективности и безопасности продукта для поддержки будущей заявки на регистрацию».

Почему это важно для данных реальной клинической практики (RWE)

Данный проект руководства вписывается в то, что, по-видимому, является более широким структурным сдвигом в доказательной базе FDA. Агентство недавно заявило, что одного адекватного и хорошо контролируемого клинического исследования, подкрепленного подтверждающими доказательствами, будет, как правило, достаточно для получения регистрационного удостоверения, что официально означает отход от давнего ожидания двух ключевых исследований. В конце 2025 года оно также подтвердило, что будет рассматривать данные реальной клинической практики (RWE), полученные из деидентифицированных источников данных реальной клинической практики (RWD), включая регистры пациентов, данные страховых требований и электронные медицинские карты. Рассматриваемые в совокупности, эти события сигнализируют о более интегрированной модели формирования доказательств, в которой RWD регуляторного качества позиционируются не как вспомогательные, а как центральные для подтверждающих доказательств, разработки внешнего контроля и усиления пострегистрационного надзора, особенно в контекстах, где традиционные дизайны исследований неосуществимы.

Источник: https://becarispublishing.com/digital-content/blog-post/fda-proposes-plausible-mechanism-framework-support-approval-individualized-therapies