Фармакодинамический подход к оценке лейкопении, как маркёра эффективности терапии ингибиторами CDK4/6 у пациенток с HR+/HER2- метастатическим раком молочной железы: многоцентровое исследование реальной клинической практики

Введение / Introduction

Люминальный HER2-негативный рак молочной железы (HR+/HER2- РМЖ) является наиболее распространённым подтипом рака молочной железы, представляющим значительную клиническую проблему из-за его высокой частоты прогрессирования. В последние годы ингибиторы циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) произвели революцию в лечении этого подтипа, значительно улучшив выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость при комбинировании с эндокринной терапией [1–9]. CDK4 и CDK6 являются ключевыми регуляторами клеточного цикла, контролирующими переход из фазы G1 в фазу S. Их активность регулируется связыванием с D-типом циклинов (D1, D2, D3). В опухолевых клетках часто наблюдается дисрегуляция этого пути, что приводит к неконтролируемой пролиферации [10]. CDK4 и CDK6 приводят к фосфорилированию остатков серина/треонина белка ретинобластомы (pRB) и опосредуют переход через контрольную точку G1. Нефосфорилированный RB1 связывается с комплексом, содержащим транскрипционный фактор E2F, и подавляет транскрипцию. Благодаря фосфорилированию CDK4/6 RB1 имеет сниженное сродство к E2F и, таким образом, больше не ингибирует пролиферацию клеток [11].

Этот механизм действия является фундаментальным для понимания как терапевтического эффекта ингибиторов CDK4/6 (подавление пролиферации опухолевых клеток), так и их специфических нежелательных явлений, в частности миелосупрессии. Несмотря на то, что наиболее привычно для реальной практики связывать воздействие CDK4/6 ингибиторов с развитием нейтропении, в недавно опубликованном анализе диспропорциональности ингибиторов CDK4/6 в системе отчетности о нежелательных явлениях FDA (FAERS), после обработки более 130 тысяч сообщений и нежелательных явлений, было продемонстрировано, что для палбоциклиба было зарегистрировано даже большее количество сообщений о лейкопениях (4743), чем о нейтропениях (2615), а для рибоциклиба нейтропении регистрировались не намного чаще, чем лейкопении (865 против 643) [12–14]. Также в метаанализе, включавшем 27 исследований, абсолютный риск развития лейкопении любой степени составляет 0,571 (95 % ДИ: 0,431–0,701; p=0,320) при лечении палбоциклибом и 0,326 (95 % ДИ: 0,299–0,353; p <0,0001) при использовании рибоциклиба [15]. Несмотря на доказанную эффективность ингибиторов CDK4/6 и их роль в значительном улучшении исходов у пациентов с HR+/HER2- РМЖ, вопросы, касающиеся клинической значимости и прогностической роли, ассоциированной с ними миелосупрессии, остаются предметом дискуссий. В частности, существует гипотеза о том, что развитие гематологической токсичности может быть маркером адекватного воздействия препарата на мишень. В своём предыдущем обзоре [16] нами было впервые продемонстрировано, что выраженность лейкопении (<3×10⁹/л) на фоне терапии CDK4/6 может быть потенциальным предиктором эффективности, влияющим на клинические исходы. Что делает лейкопению не просто побочным эффектом, а потенциальным фармакодинамическим биомаркером эффективности.

В рамках текущего обзора представлены обновлённые данные более длительного наблюдения и оценка клинических исходов в зависимости от степени лейкопении (общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования) в исследуемых группах. Новые данные существенно меняют интерпретацию роли лейкопении как фармакодинамического и прогностического маркера.

Материалы и методы / Materials and methods

Настоящее исследование представляет собой многоцентровое ретроспективное исследование реальной клинической практики. Ретроспективно исследована база данных, включающая 170 пациенток с метастатическим HR+/HER2- РМЖ, получавших лечение палбоциклибом и рибоциклибом в сочетании с эндокринотерапией в любой линии с 2019 по июнь 2020 г. в пяти онкологических центрах Сибири и Дальнего Востока.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, наличие люминального HER2-негативного фенотипа РМЖ, метастатический процесс, лечение или зафиксированное прогрессирование при терапии ингибиторами CDK4/6 (рибоциклиб или палбоциклиб) в сочетании с эндокринотерапией (анастразол, летрозол или фулвестрант).

Характеристики пациентов и исследуемые критерии были опубликованы ранее [16]. С учётом, опубликованных ранее результатов, в текущем отчёте проведена оценка общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в исследуемых группах. Основной оцениваемый параметр — максимальная степень лейкопении, зафиксированная во время лечения и классифицированная согласно общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v5.0):

• 1 степень: <LLN — 3,0×10⁹/л
• 2 степень: <3,0–2,0×10⁹/л
• 3 степень: <2,0–1,0×10⁹/л
• 4 степень: <1,0×10⁹/л
• 5 степень: летальный исход,

где: LLN (Lower Limit of Normal) — нижняя граница нормы.

На основании этого пациентки были разделены на две группы:

• Группа 1: лейкопения степени 0–1 (G0-1);
• Группа 2: лейкопения степени 2 и выше (G≥2).

Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ), определяемая как время от начала терапии ингибитором CDK4/6 до смерти по любой причине. Вторичная конечная точка включала выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Статистический анализ: сравнение исходных характеристик между группами выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат Пирсона или точного критерия Фишера для категориальных. Кривые выживаемости были построены по методу Каплана-Мейера и сравнены с помощью двустороннего лог-рангового теста. Отношение рисков (HR) и 95 % доверительные интервалы (ДИ) были рассчитаны с использованием регрессионной модели Кокса. Статистически значимыми считались различия при p <0,05.

Результаты / Results

В исследование включены 170 пациентов, медиана возраста составила 58,00 лет (Me [Q1 — Q3]: 49,00–64,00). Большинство пациенток находились в постменопаузе (80,6 %). Средняя длительность применения эндокринотерапии (анастразол, летрозол или фулвестрант) в комбинации с CDK4/6 ингибиторами составила 15,00 месяцев (Me [Q1 — Q3]: 9,00–36,00). Наиболее частыми комбинациями препаратов были рибоциклиб с ингибитором ароматазы (55,9 %) и палбоциклиб с фулвестрантом (36,5 %). Высокая частота висцеральных (67,6 %) и костных (59,4 %) метастазов была отмечена в исследуемой когорте [16].

Лейкопения была зарегистрирована у 82,4 % пациентов. Распределение по степеням было следующим: 30,0 % пациентов имели 1-ю степень, 34,7 % — 2 степень, 17,1 % — 3 степень и 0,6 % — 4 степень. Лейкопения была единственным нежелательным явлением у 69,4 % пациентов. В Группе 1 (лейкопения G0-1) наблюдалась у 81 пациента, в Группе 2 (лейкопения G≥2) — у 89 пациентов. Высокая общая частота лейкопении в когорте подтверждает клиническую актуальность данного исследования.

Выявлены статистически значимые различия в используемых комбинациях препаратов (p=0,026). Рибоциклиб в комбинации с ингибиторами ароматазы (ИА) преобладал в Группе 2 (64,0 %), тогда как палбоциклиб с фулвестрантом был наиболее часто применялся в Группе 1 (46,9 %). При этом частота применения исследуемых комбинаций во второй и последующих линиях терапии между группами не отличалась. Возможно, это указывает на различия в фармакологической активности рибоциклиба и палбоциклиба.

Анализ общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в зависимости от выраженности лейкопении. В первом отчёте нами была проведена оценка времени до прогрессирования, где медиана времени до прогрессирования для пациентов Группы 1 составила 24 месяца против 35 месяцев в Группе 2. В текущем анализе при более длительном наблюдении выявлены статистически значимые различия в общей выживаемости между группами (рис. 1). Медиана ОВ в Группе 1 составила 42,00 месяца (95 % ДИ: 30,00–60,00), тогда как в Группе 2 медиана ОВ составила 60,00 месяцев (95 % ДИ: 32,00–72,00). Различия оказались статистически значимы (p=0,034). Это означает, что выраженная лейкопения G2–3 ассоциирована с более длительной общей выживаемостью. 

Медиана ВБП в Группе 1 составила 60 месяцев (95 % ДИ: 54,00–66,00), а в Группе 2–68 месяцев (95 % ДИ: 50,00–80,00). Несмотря на численные различия, статистически значимых различий между группами не наблюдалось, p >0,05 (рис. 2). Отсутствие статистически значимых различий в ВБП при наличии значимых различий в ОВ указывает на то, что эффект выраженной лейкопении может проявляться на более поздних сроках течения заболевания или через механизмы, не связанные напрямую с непосредственным прогрессированием. Возможно, это определяется более длительной продолжительностью терапии в этой группе, что позволяет достичь более долгосрочного контроля над заболеванием. 

Обсуждение / Discussion

Результаты нашего исследования представляют интересные данные о клиническом значении гематологической токсичности, ассоциированной с ингибиторами CDK4/6, в реальной клинической практике у пациентов с HR+/HER2- мРМЖ. Центральным и наиболее важным результатом нашей работы является обнаружение статистически значимого увеличения общей выживаемости в группе пациентов с более выраженной лейкопенией (Группа 2, медиана ОВ 60 месяцев) по сравнению с Группой 1 (медиана ОВ 42 месяца). Этот феномен, когда побочный эффект коррелирует с лучшим клиническим исходом, является ключевым аспектом фармакодинамики ингибиторов CDK4/6. Лейкопения при терапии ингибиторами CDK4/6 рассматривается как ожидаемый "on-target" эффект, поскольку CDK4/6 играют критическую роль в пролиферации не только опухолевых, но и быстро делящихся гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. Следовательно, развитие более выраженной лейкопении может служить индикатором адекватного ингибирования CDK4/6 и, соответственно, более эффективного воздействия препарата на опухоль, что приводит к лучшему противоопухолевому ответу и, как следствие, к увеличению общей выживаемости. Таким образом, эффективное управление лейкопенией и нейтропенией, позволяющее продолжать терапию, является критически важным для достижения оптимальных клинических результатов.

Несмотря на высокую частоту лейкопении, общая доля редукции дозы в нашем исследовании оказалась не высокой (одна ступень — 11,2 %, две — 1,1 %), но сосредоточена в группе с более выраженной лейкопенией. Это может указывать на успешное управление токсичностью без необходимости постоянного снижения дозы, что, согласно некоторым данным, не всегда ухудшает эффективность [17].

При сопоставлении полученных медиан общей выживаемости с данными из крупных клинических исследований и метаанализов [18], установлено, что медиана ОВ в Группе 2 (60 месяцев) сопоставима или даже превосходит некоторые опубликованные результаты, что подчёркивает важность управления токсичностью в реальной клинической практике. Более того, улучшенная ОВ в Группе 2 может быть связана с преобладанием рибоциклиба в этой группе. Таким образом, более выраженная лейкопения в Группе 2 может быть фармакодинамическим маркером, который в целом ассоциируется с лучшими показателями выживаемости. Это предоставляет многофакторное объяснение наблюдаемого различия в выживаемости.

Клиническая значимость полученных результатов заключается в том, что лейкопения, особенно 2–3 степени, не должна быть причиной преждевременного прекращения терапии ингибиторами CDK4/6. Напротив, она должна рассматриваться как сигнал для тщательного мониторинга и активного управления данным нежелательным явлением. В ходе проведения исследования также становится интересным почему в Группе 2 степень лейкопении оказалась глубже по сравнению с Группой 1. Мы выдвинули следующие гипотезы, которые могут быть потенциальными мишенями для проведения дальнейших фармакологических исследований:

1. Фармакогенетические различия. Полиморфизмы CYP3A4, ABCB1, а также вариабельность экспрессии pRb могут влиять как на токсичность, так и на клинический исход.
2. Иммунологическая модуляция. Согласно современным данным, CDK4/6-ингибиторы обладают иммуноопосредованными эффектами (увеличение инфильтрации Т-клетками, снижение регуляторных T-клеток), что может способствовать долгосрочному контролю заболевания, несмотря на сходные значения ВБП.

Наше исследование, безусловно, имеет ряд ограничений. Прежде всего, это ретроспективный характер исследования, который может приводить к потенциальной систематической ошибке. Отсутствие данных о степени нейтропении также не позволяет более углубленно провести анализ. Кроме того, наблюдалось несбалансированное распределение комбинаций препаратов между группами, что затрудняет полное разделение эффектов конкретного препарата от эффекта степени лейкопении. Высокая доля пропущенных данных по статусу мутации PIK3CA (90 %) также ограничивает возможность сделать окончательные выводы о его прогностической роли в данной когорте. Будущие проспективные исследования с большим числом пациентов, стандартизированным сбором данных и учётом потенциальных вмешивающихся факторов необходимы для подтверждения этих результатов и дальнейшего изучения прогностической роли лейкопении.

Заключение / Conclusion

Настоящее исследование демонстрирует, что развитие лейкопении G2–3 в ходе терапии ингибиторами CDK4/6 у пациентов с гормонопозитивным HER2-негативным раком молочной железы ассоциировано с более длительной общей выживаемостью. Это наблюдение предполагает, что лейкопения может служить фармакодинамическим маркером адекватного воздействия препарата на опухоль. Тщательный мониторинг и своевременная коррекция гематологической токсичности имеют решающее значение для обеспечения непрерывности лечения и улучшения долгосрочных клинических исходов.