Фармакодинамический подход к оценке лейкопении, как маркёра эффективности терапии ингибиторами CDK4/6 у пациенток с HR+/HER2- метастатическим раком молочной железы: многоцентровое исследование реальной клинической практики

Актуальность. Внедрение ингибиторов CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) в клиническую практику существенно улучшило результаты лечения больных HR+/HER2-метастатическим раком молочной железы (мРМЖ). Однако отсутствие достоверных предикторов ответа на терапию ограничивает возможности персонализации лечения. Лейкопения, как наиболее частое гематологическое осложнение терапии CDK4/6-ингибиторами, может не только отражать степень миелосупрессии, но и служить косвенным индикатором фармакодинамического эффекта, связанного с подавлением пролиферации клеток костного мозга через механизм, аналогичный таргетному действию на опухоль. Несмотря на отдельные исследования, демонстрирующие потенциальную связь между степенью лейкопении и эффективностью терапии, данные реальной клинической практики остаются противоречивыми и недостаточно систематизированными.

Цель. Ретроспективное изучение в исследуемой когорте возможных предикторов эффективности CDk4/6 ингибиторов в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. Проведён ретроспективный, многоцентровой анализ данных 170 больных HR+/HER2-мРМЖ, получавших терапию ингибиторами CDK4/6 (палбоциклиб или рибоциклиб) с 2019 по 2020 год в пяти онкологических центрах Сибири и Дальнего Востока. Пациентки были стратифицированы на две группы на основании максимальной степени токсичности по CTCAE v5.0: группа 1 (лейкопения G0–1, n=81) и группа 2 (лейкопения G≥2, n=89). Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ), вторичной — выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Результаты. Пациентки в группе 2 (лейкопения G≥2) продемонстрировали статистически значимое увеличение медианы ОВ по сравнению с группой 1 (лейкопения G0-1): 60,0 месяцев (95 % ДИ: 32,0–72,0) против 42,0 месяцев (95 % ДИ: 30,0–60,0), соответственно (отношение рисков [HR] 0,64; 95 % ДИ: 0,42–0,97; p=0,034). В анализе выживаемости без прогрессирования (ВБП) наблюдалась тенденция к улучшению в группе 2 (медиана 68,0 против 60,0 месяцев), однако она не достигла статистической значимости (p >0,05).

Заключение. В исследовании реальной клинической практики развитие лейкопении 2 степени и выше на фоне терапии ингибиторами CDK4/6 было ассоциировано с улучшением показателя общей выживаемости. Эти данные подтверждают, что степень миелосупрессии может служить ценным и легкодоступным предиктивным биомаркером эффективности лечения.

1. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2-Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2875-2884. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7585.

2. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00613-0. Epub 2016 Mar 3. Erratum in: Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):e136. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00155-8. Erratum in: Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):e270. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30222-4.

3. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2465-2472. doi: 10.1200/JCO.2018.78.9909.

4. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646. doi: 10.1200/JCO.2017.75.6155.

5. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Jan 1;6(1):116-124. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4782.

6. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):1541-1547. doi: 10.1093/annonc/mdy155. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Nov 1;30(11):1842. doi: 10.1093/annonc/mdz215.

7. Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2-Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):851-859. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3032.

8. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71159-3.

9. Cristofanilli M, Rugo HS, Im SA, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Women with HR+/HER2-ABC: Updated Exploratory Analyses of PALOMA-3, a Double-blind, Phase III Randomized Study. Clin Cancer Res. 2022 Aug 15;28(16):3433-3442. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0305.

10. Lynce F, Shajahan-Haq AN, Swain SM. CDK4/6 inhibitors in breast cancer therapy: Current practice and future opportunities. Pharmacol Ther. 2018 Nov;191:65-73. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.06.008.

11. Weintraub SJ, Prater CA, Dean DC. Retinoblastoma protein switches the E2F site from positive to negative element. Nature. 1992 Jul 16;358(6383):259-61. doi: 10.1038/358259a0.

12. Hiebert SW, Chellappan SP, Horowitz JM, Nevins JR. The interaction of RB with E2F coincides with an inhibition of the transcriptional activity of E2F. Genes Dev. 1992 Feb;6(2):177-85. doi: 10.1101/gad.6.2.177.

13. Klocker EV, Egle D, Bartsch R, et al. Efficacy and Safety of CDK4/6 Inhibitors: A Focus on HR+/ HER2-Early Breast Cancer. Drugs. 2025 Feb; 85(2):149-169. doi: 10.1007/s40265-024-02144-y.

14. Peng Y, Zhou Y, Zhou X, Jia X, Zhong Y. A disproportionality analysis of CDK4/6 inhibitors in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Expert Opin Drug Saf. 2025 Jan;24(1):25-33. doi: 10.1080/14740338.2024.2387323. Epub 2024 Aug 5. Erratum in: Expert Opin Drug Saf. 2024 Dec 10:1-6. doi: 10.1080/14740338.2024.2441033.

15. Onesti CE, Jerusalem G. CDK4/6 inhibitors in breast cancer: differences in toxicity profiles and impact on agent choice. A systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anticancer Ther. 2021 Mar;21(3):283-298. doi: 10.1080/14737140.2021.1852934.

16. Фатеева А. В., Зуков Р. А. Поиск предикторов эффективности лечения ингибиторами CDK4/6 у пациенток с HR+/HER2-метастатическим раком молочной железы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2023;12(3):34–41.

17. Zhang J, Xu X, Zhou Y, et al. A meta-analysis and systematic review of different cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer. Front Oncol. 2025 Mar 4;15:1472407. doi: 10.3389/fonc.2025.1472407.