Разработка биостатистической методологии для анализа данных реальной клинической практики при оценке биологически активных добавок

Цель. Разработка и валидация гибридной биостатистической методологии для генерации доказательств, основанных на данных реальной клинической практики (RWE) при оценке эффективности и безопасности биологически активных добавок (БАД).

Методы. Предложенная концепция объединяет методы причинно-следственного вывода (IPTW) с ансамблевыми методами машинного обучения (CatBoost, Random Forest) и множественным восполнением пропущенных данных (MICE). Валидация проводилась на двух пилотных неинтервенционных исследованиях (N=249) и высокоразмерном синтетическом наборе данных (N=6000) с уровнем пропусков до 83,33%. Для оценки соотношения польза–риск использовалась многокритериальная Парето-оптимизация.

Результаты. Применение IPTW позволило достичь стандартизированной разницы средних (SMD) <0,10 по всем исходным характеристикам. Регрессионная модель эффективности достигла R² = 0,3596. Модель классификации безопасности на основе CatBoost после оптимизации порога классификации показала PRAUC = 0,123 и F1-меру = 0,218, что позволило выявить скрытые сигналы нежелательных явлений (например, 12,47% для магния 400 мг). Парето-оптимизация обеспечила объективное сравнение профилей БАД без субъективного взвешивания показателей.

Заключение. Разработанная методология повышает согласованность и надёжность пострегистрационной оценки БАД на основе RWD и может быть использована регуляторными органами (FDA, EFSA, Росздравнадзор РФ).

1. Abdel-Tawab M. Do We Need Plant Food Supplements? A Critical Examination of Quality, Safety, Efficacy, and Necessity for a New Regulatory Framework. Planta Med . 2018 Apr;84(6-07):372393. doi: 10.1055/s-0043-123764.

2. Chodankar D. Introduction to real-world evidence studies. Perspect Clin Res . 2021 JulSep;12(3):171-174. doi: 10.4103/picr.picr_62_21.

3. Berger ML, Sox H, Willke RJ, et al. Good practices for real-world data studies of treatment and/ or comparative effectiveness: Recommendations from the joint ISPOR-ISPE Special Task Force on real-world evidence in health care decision making. Pharmacoepidemiol Drug Saf . 2017 Sep;26(9):1033-1039. doi: 10.1002/pds.4297.

4. Justo N, Espinoza MA, Ratto B, et al. Real-World Evidence in Healthcare Decision Making: Global Trends and Case Studies From Latin America. Value Health . 2019 Jun;22(6):739-749. doi: 10.1016/j.jval.2019.01.014.

5. FDA UF& DA. Framework for FDA's Real-World Evidence Program. U.S. Department of Health and Human Services; 2018 Feb.

6. Al-Sahab B, Leviton A, Loddenkemper T, et al. Biases in Electronic Health Records Data for Generating Real-World Evidence: An Overview. J Healthc Inform Res . 2023 Nov 14;8(1):121-139. doi: 10.1007/s41666-023-00153-2.

7. Blonde L, Khunti K, Harris SB, et al. Interpretation and Impact of Real-World Clinical Data for the Practicing Clinician. Advances in Therapy . 2018 Nov;35(11):1763-1774. DOI: 10.1007/s12325-018-0805-y.

8. Prokhorenkova L, Gusev G, Vorobev A, Dorogush AV, Gulin A. CatBoost: unbiased boosting with categorical features. ArXiv Cornell Univ . 2017 Jun;31:6639-49. DOI: 10.48550/arxiv.1706.09516

9. Rosenbaum PR, Rubin DB. The central role of the propensity score in observational studies for causal effects. Biometrika . 1983 Jan;70(1):41-55. DOI: 10.1093/biomet/70.1.41.

10. Cristoforetti R, Süss P, Becher T, Wahl N. Trading robustness: a scenario-free approach to robust Multi-Criteria Optimization for Treatment Planning. ArXiv Cornell Univ . 2025 Oct. DOI: 10.48550/arxiv.2510.12519

11. Tsionas EG. Multi-objective optimization using statistical models. Eur J Oper Res . 2019 Jan; 276(1):364-78. DOI: 10.1016/j.ejor.2018.12.042.

12. Baumeister SE, Leiva-Escobar I, Demmer RT, et al. Target Trial Emulation in Observational Research-Strengths, Limitations, and Methodological Considerations. J Periodontal Res . 2026 Mar 6. doi: 10.1111/jre.70095.

13. Kaufmann NC, Pereira PL. Real-World Evidence: Better than Nothing or the Future? A Perspective on Clinical Evidence Generation in Interventional Oncology. Cardiovasc Intervent Radiol . 2026 May; 49(5):854-861. doi: 10.1007/s00270-025-04179-4.

14. Khaowroongrueng V, Kim TE, Park SI, Shin KH. Application of Real-World Evidence to Support FDA Regulatory Decision Making. AAPS J 2025 May 28;27(4):98. doi: 10.1208/s12248-02501082-1.

15. Lin X, Tarp JM, Evans RJ. Data fusion for efficiency gain in ATE estimation: A practical review with simulations. arXiv (Cornell University) [Internet]. Cornell University; 2024. Available from: http://arxiv.org/abs/2407.01186 DOI: 10.485 50/arxiv.2407.01186

16. Yan, C., Yan, Y., Wan, Z. et al. A Multifaceted benchmarking of synthetic electronic health record generation models. Nat Commun 2022;13:7609. Doi: 10.1038/s41467-022-35295-1

17. Azur M, Stuart EA, Frangakis C, Leaf PJ. Multiple imputation by chained equations: what is it and how does it work? Int J Methods Psychiatr Res 2011 Feb 24;20(1):40–49. doi: 10.1002/mpr.329.

18. Zang C, Zhang H, Xu J, et al. High-throughput target trial emulation for Alzheimer's disease drug repurposing with real-world data. Nat Commun 2023 Dec 11;14(1):8180. doi: 10.1038/s41467023-43929-1.

19. Bechny M, Kishi A, Fiorillo L, et al. Novel Digital Markers of Sleep Dynamics: A CausalInference Approach Revealing Age and Gender Phenotypes in Obstructive Sleep Apnea. Research Square 2024. DOI: 10.21203/rs.3.rs-5317875/v1.

20. Yin H, Li XR, Gao Y. Relative Euclidean Distance With Application to TOPSIS and Estimation Performance Ranking. IEEE Trans Syst Man Cybern Syst . 2020 Sep;52(2):1052-64. DOI: 10.1109/tsmc.2020.3017814.

21. Mazza A, Chicco G, Russo A, Virjoghe EO. Multi-Objective Distribution Network Reconfiguration Based on Pareto Front Ranking. Intell Ind Syst . 2016 Dec;2(4):287-302. DOI: 10.1007/s40903-016-0065-6.

22. Lazzerini B, Pistolesi F. Multiobjective Personnel Assignment Exploiting Workers' Sensitivity to Risk. IEEE Trans Syst Man Cybern Syst . 2017 Feb;48(8):1267-82. DOI: 10.1109/tsmc.2017.2665349

23. Dang LE, Gruber S, Lee H, et al. A causal roadmap for generating high-quality real-world evidence. Journal of Clinical and Translational Science 2023 ;7(1):e212. DOI: 10.1017/cts.2023.635.

24. Brantner CL, Chang TH, Nguyen TQ, et al. Methods for Integrating Trials and Non-experimental Data to Examine Treatment Effect Heterogeneity. Stat Sci . 2023 Nov;38(4):640-654. doi: 10.1214/23sts890.

25. Huang Y, Li J, Li M, Aparasu RR. Application of machine learning in predicting survival outcomes involving real-world data: a scoping review. BMC Med Res Methodol . 2023 Nov 13;23(1):268. doi: 10.1186/s12874-023-02078-1.

26. Reps JM, Garibaldi JM, Aickelin U, et al. Signalling paediatric side effects using an ensemble of simple study designs. Drug Saf . 2014 Mar;37(3): 163-70. doi: 10.1007/s40264-014-0137-z.

27. Marzano L, Darwich AS, Tendler S, et al. A novel analytical framework for risk stratification of real-world data using machine learning: A small cell lung cancer study. Clin Transl Sci . 2022 Oct;15(10):2437-2447. doi: 10.1111/cts.13371.

28. Fatima G, Khan S, Shukla V, et al. Nutraceutical formulations and natural compounds for the management of chronic diseases. Front Nutr . 2025 Oct 15;12:1682590. doi: 10.3389/fnut.2025.1682590.

29. Kadro ZO, Chilcoat A, Hill J, et al. Healthcare Professionals' Perspectives on Improving Dietary Supplement Documentation in the Electronic Medical Record: Current Challenges and Opportunities to Enhance Quality of Care and Patient Safety. Glob Adv Integr Med Health . 2023 Dec 19;12:27536130231215029. doi: 10.1177/27536130231215029.

30. Rita L, Southern J, Laponogov I, et al. Optimizing Ingredient Substitution Using Large Language Models to Enhance Phytochemical Content in Recipes. ArXiv Cornell Univ . 2024 Sep. DOI: 10.48550/arxiv.2409.08792.