Фармакогенетические маркеры CYP как предикторы эффективности ЭКО при ановуляторном бесплодии

Актуальность. Ановуляторное бесплодие остаётся одной из ведущих причин нарушения фертильности у женщин репродуктивного возраста, а эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) демонстрирует межиндивидуальные различия, что требует выявления надёжных предиктивных маркёров для оптимизации персонализированных протоколов стимуляции. Роль фармакогенетических вариантов генов цитохрома P450 в прогнозировании исходов ЭКО при данной патологии недостаточно изучена, что определяет актуальность настоящего пилотного исследования.
Цель. Оценка ассоциации полиморфных вариантов генов цитохрома P450 (CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5) с наступлением клинической беременности в программах ЭКО у пациенток с ановуляторным бесплодием.
Материалы и методы. В проспективное пилотное когортное исследование включено 96 пациенток, разделённых на две группы: с наступившей беременностью после первой попытки ЭКО (группа 1, n=48) и с тремя и более неудачными циклами в анамнезе (группа 2, n=48). Генотипирование 19 однонуклеотидных полиморфизмов выполнено методом полногеномного типирования на биочипах Infinium Global Screening Array-24 v3.0. Статистический анализ включал использование критерия χ² Пирсона, точного критерия Фишера и пермутационного теста Монте Карло (10 000 перестановок).
Результаты. Выявлены статистически значимые ассоциации между полиморфизмами CYP2A6 (rs8192733, rs56113850, rs57897628), CYP2C19 (rs4244285) и исходом ЭКО. Для rs8192733 ассоциации зафиксированы для генотипа G/G гена CYP2A6 с неэффективным циклом ЭКО (OR=0,105; 95 % CI 0,105–0,316; p <0,001) и С/С, С/G с эффективной процедурой (OR=4,795; 95 % CI 1,212–18,963; p=0,031 и OR=3,176; 95 % CI 1,202–8,395; p=0,031 со-ответственно). Для полиморфизма rs56113850 гена CYP2A6 генотип C/T ассоциировался с благоприятным исходом (OR=3,095; 95 % CI 1,284–7,458; p=0,010), генотип T/T — с негативным (OR=0,286; 95 % CI 0,100–0,812; p=0,015). Гомозиготный генотип A/A полиморфизма rs57897628 гена CYP2A6 ассоциировался с низкой вероятностью беременности (OR=0,256; 95 % CI 0,091–0,725; p=0,005). Для гена CYP2C19 (rs4244285) генотип G/A ассоциировался с эффективным ЭКО (OR=7,500; 95 % CI 2,016–27,901; p=0,001).
Заключение. Согласно полученным результатам, полиморфизмы генов CYP могут использоваться в качестве потенциальных фармакогенетических маркеров для прогнозирования эффективности ЭКО у пациенток с ановуляторным бесплодием.

1. Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр ВРТ Общероссийской общественной организации «Российская Ассоциация Репродукции Человека». Отчет за 2023 год. Проблемы репродукции. 2025;31(6):6-22.

2. Peng Y, Ma S, Hu L, et al. Comparison of stimulation protocols for dose determination of gonadotropins: A systematic review and Bayesian network meta-analysis based on randomized controlled trials. Int J Gynaecol Obstet. 2024;167(1):66-79. doi: 10.1002/ijgo.15602.

3. Лапштаева А.В., Сычев И.В., Адамчик А.И., и др. Фармакогенетические маркеры CYP1A2 как предикторы клинической беременности в программах экстракорпорального оплодотворения при ановуляторном бесплодии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2026. doi: 10.24075/vrgmu.2026.001.

4. Alviggi C, Longobardi S, Papaleo E, et al. Genetic Variants of Gonadotropins and Their Receptors Could Influence Controlled Ovarian Stimulation: IVF Data from a Prospective Multicenter Study. Genes (Basel). 2023;14(6):1269. doi: 10.3390/genes14061269.

5. Conforti A, Santi D, Allegra A, et al. Impact of gonadotropin genetic profile and ovarian reserve on controlled ovarian stimulation: data from prospective cohort of the GENOCS trial. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1601803. doi: 10.3389/fendo.2025.1601803.

6. Esteves F, Rueff J, Kranendonk M. The central role of cytochrome P450 in xenobiotic metabolism – a brief review on a fascinating enzyme family. J Xenobiot. 2021;11(3):94-114. doi: 10.3390/jox11030007.

7. Mondal S, Shrivastava P, Mehra R. Computing pathogenicity of mutations in human cytochrome P450 superfamily. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2025;1873(4):141078. doi: 10.1016/j.bbapap.2025.141078.

8. Nebert DW, Wikvall K, Miller WL. Human cytochromes P450 in health and disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013;368(1612):20120431. doi: 10.1098/rstb.2012.0431.

9. Lazaros L, Xita N, Hatzi E, et al. CYP19 gene variants affect the assisted reproduction outcome of women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2013;29(5):478-482. doi: 10.3109/09513590.2013.774359.

10. Song D, Huang XL, Hong L, et al. Sequence variants in FSHR and CYP19A1 genes and the ovarian response to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril. 2019;112(4):749-757.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.05.017.

11. Хечумян Л.Р., Калинина Е.А., Донников А.Е., и др. Ассоциация уровня витамина К в крови и полиморфизма генов детоксикации с исходами программы вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2018;(11):80-85.

12. Niwa T, Okamoto A, Narita K, et al. Comparison of steroid hormone hydroxylation mediated by cytochrome P450 3A subfamilies. Arch Biochem Biophys.2020;682:108283. doi: 10.1016/j.abb.2020.108283.

13. Niwa T, Sasaki S, Yamamoto Y, Tanaka M. Effect of Human Cytochrome P450 2D6 Polymorphism on Progesterone Hydroxylation. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2022;47(5):741-747. doi: 10.1007/s13318-022-00784-7.

14. Niwa T, Yasuda S, Yamamoto Y, et al. Contribution of the human cytochrome P450 2C subfamily to the metabolism of and the interactions with endogenous compounds including steroid hormones. Pharmazie. 2021;76(12):611-613. doi: 10.1691/ph.2021.1836.

15. Higashi E, Fukami T, Itoh M, et al. Human CYP2A6 is induced by estrogen via estrogen receptor. Drug Metab Dispos. 2007;35(10):1935-1941. doi: 10.1124/dmd.107.016568.

16. Choi SY, Koh KH, Jeong H. Isoform-specific regulation of cytochromes P450 expression by estradiol and progesterone. Drug Metab Dispos. 2013;41(2):263-269. doi: 10.1124/dmd.112.048116.

17. Illumina. Infinium HTS Assay: Reference Guide [Internet. Document # 15045738 v04. 2019 Nov [cited 2026 Aug 10. Available from: https:// support.illumina.com/content/dam/illumina-support/documents/documentation/chemistry_documentation/infinium_assays/infinium-hts/infinium-hts-assay-reference-guide-15045738-04.pdf.

18. Hertz DL, Douglas JA, Kidwell KM, et al. Genome-wide association study of letrozole plasma concentrations identifies non-exonic variants that may affect CYP2A6 metabolic activity. Pharmacogenet Genomics. 2021;31(5):116-123. doi: 10.1097/FPC.0000000000000429.

19. Tanner JA, Tyndale RF. Variation in CYP2A6 Activity and Personalized Medicine. J Pers Med. 2017;7(4):18. doi: 10.3390/jpm7040018.

20. Zubiaur P, Ochoa D, Gálvez MÁ, et al. Effect of Polymorphisms in CYP2C9 and CYP2C19 on the Disposition, Safety and Metabolism of Progesterone Administrated Orally or Vaginally. Adv Ther. 2019;36(10):2744-2755. doi: 10.1007/s12325-019-01075-5.

21. Klomp SD, Veringa A, Alffenaar JC, et al. Inflammation altered correlation between CYP2C19 genotype and CYP2C19 activity in patients receiving voriconazole. Clin Transl Sci. 2024;17(7):e13887. doi: 10.1111/cts.13887.

22. Botton MR, Whirl-Carrillo M, Del Tredici AL, et al. PharmVar GeneFocus: CYP2C19. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(2):352-366. doi: 10.1002/cpt.1973.