Сравнительная эффективность достижения фармакокинетических и фармакодинамических параметров и безопасности двух режимов дозирования ванкомицина у пациентов с ортопедической инфекцией

Введение

Инфекции костей и суставов, включая хронический остеомиелит, перипротезную и имплантат-ассоциированную инфекцию, представляют собой одну из наиболее сложных проблем современной травматологии и ортопедии. Для их успешного лечения требуется сочетание радикальной хирургической санации очага и длительной системной антибактериальной терапии, учитывающей этиологию инфекции и обеспечивающей эффективную концентрацию препарата в биоплёнках и костной ткани [1]. Гликопептидный антибиотик ванкомицин на протяжении десятилетий сохраняет устойчивые позиции в терапии инфекций, вызванных метициллин-резистентными стафилококками, а также широко применяется эмпирически при подозрении на коагулазонегативные стафилококки, доминирующие в этиологии перипротезных осложнений [2, 3].

По современным представлениям ключевым фармакокинетическим/фармакодинамическим (ФК/ФД) параметром, прогнозирующим клиническую эффективность ванкомицина, является отношение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» за 24 часа к минимальной ингибирующей концентрации (AUC₂₄/МИК). Современные клинические рекомендации, основанные на консенсусе 2020 года, позиционируют целевое значение AUC₂₄/МИК в диапазоне 400–600 ч·мкг/мл как оптимальный баланс между бактерицидной активностью и риском нефротоксичности [4, 5]. При этом традиционный суррогатный маркер — остаточная концентрация в пределах 15–20 мкг/мл — признан менее точным предиктором исхода, что стимулирует переход к рутинному расчёту AUC в клинической практике [6].

Однако, несмотря на универсальность данных рекомендаций, их экстраполяция на конкретную популяцию пациентов сопряжена с рядом неопределённостей. Во-первых, целевой коридор AUC₂₄/МИК 400–600 ч·мкг/мл преимущественно валидирован для инфекций кровотока, вызванных S. aureus с МИК ≤1 мкг/мл [7]. В отношении коагулазонегативных стафилококков, в частности S. epidermidis, для которого EUCAST установлена точка отсечения чувствительности на уровне 4 мкг/мл, необходимый для эрадикации уровень ФК/ФД-параметра изучен недостаточно [8]. Более того, попытка достичь целевого AUC₂₄/МИК при высоких значениях МИК (≥2 мкг/мл) неизбежно требует увеличения дозы, что значимо повышает риск ванкомицин-индуцированной нефропатии [9].

Во-вторых, парадокс современной фармакотерапии заключается в том, что зарегистрированные в Российской Федерации инструкции к препаратам ванкомицина существенно различаются в подходах к дозированию. Большинство из них ограничивают максимальную суточную дозу 2 граммами, что при стандартном режиме (по 1 г каждые 12 часов) часто не позволяет достичь целевых значений AUC₂₄/МИК у пациентов с сохранённой функцией почек. В то же время альтернативные режимы, допускающие увеличение максимальных разовых и суточных доз, регламентированы инструкциями только у двух зарегистрированных препаратов, а их сравнительная эффективность и безопасность остаются предметом дискуссии.

Особую клиническую когорту представляют собой пациенты с инфекциями костей и суставов. Хирургический стресс-ответ, интраоперационная кровопотеря, гемодилюция и гипопротеинемия способны существенно модифицировать объём распределения и клиренс ванкомицина, а стремление применить высокие дозы ванкомицина для создания бактерицидной концентрации в костной ткани повышает риск развития острой нефропатии [2, 10, 11]. Таким образом, для пациента с ортопедической инфекцией противоречивость ситуации заключена между вероятностью субтерапевтической концентрации в очаге инфекции и риском ванкомицин-индуцированной нефропатии. Отсутствие прямых сравнительных исследований режимов применения по 750 мг каждые 8 часов и по 1000 мг каждые 12 часов не позволяет обосновать выбор стратегии «более частых или более высоких» доз.

Цель исследования — сравнить эффективность достижения целевого значения площади под фармакокинетической кривой и безопасность двух различных режимов дозирования ванкомицина у пациентов с инфекциями костей и суставов.

Материалы и методы

В проспективное наблюдательное исследование было включено 20 пациентов. Критериями включения были: женский пол, возраст от 35 до 65 лет, наличие показаний к назначению ванкомицина, планируется проведение санирующей операции по поводу хронического остеомиелита и/или имплантат-ассоциированной инфекции и/или инфекционного артрита, локализация инфекции — длинные трубчатые кости или крупные суставы верхней или нижней конечности.

Критериями невключения были факторы, способные оказывать значимое влияние на фармакокинетические характеристики: масса тела менее 50 кг или более 100 кг, ампутация конечности, снижение выделительной функции почек (уровень креатинина сыворотки свыше 80 мкмоль/л), наличие любого диагностированного заболевания мочевыделительной системы, назначение лекарственных препаратов или их комбинаций с высоким потенциалом нефротоксичности, анемия средней степени тяжести (гемоглобин менее 90 г/л); выраженная гипопротеинемия (общий белок ниже 60 г/л), тяжёлое сопутствующее заболевание или клинически нестабильное состояние пациента — сепсис, септический шок, декомпенсация любых хронических заболеваний.

В соответствии со стандартными локальными протоколами, принятыми в клинике, все пациенты периоперационно рутинно получали эмпирически инфузионную антибактериальную терапию ванкомицином и цефоперазоном + [сульбактам]. Внутривенное инфузионное введение ванкомицина начинали интраоперационно после взятия тканевых биоптатов для МБИ. Пациенты были распределены на две группы по 10 человек в зависимости от режима дозирования ванкомицина. В группе 1 нагрузочная доза ванкомицина («Ванкотер АФ», порошок 750 мг, производитель «АлФарма», РФ) составляла 1500 мг, поддерживающая — 750 мг каждые 8 часов, в течение 7 суток пациенты получали препарат. В группе 2 нагрузочная доза ванкомицина («Ванкомицин», лиофилизат 1000 мг, производитель «Белмедпрепараты», РБ) составляла 2000 мг, поддерживающая — 1000 мг, каждые 12 часов, также в течение 7 суток. Инфузию нагрузочной дозы выполняли в течение 90–120 минут, продолжительность инфузии поддерживающих доз была 60 минут.

Кроме того, в соответствии с локальными протоколами пациенты получали обезболивающие препараты (трамадол, парацетамол, кетопрофен), профилактику венозных тромбоэмболических осложнений (далтепарин натрия, дабигатрана этексилат), профилактику гастропатии и кровотечений из желудочно-кишечного тракта (омепразол).

На третьи сутки после начала терапии у пациентов исследовали уровни ванкомицина в сыворотке. Определение концентраций ванкомицина в сыворотке крови проводили на жидкостном хроматографе Shimadzu Prominence-I LC-2030C (Япония) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с фотометрическим детектированием в режиме градиентного элюирования. Кровь забирали для определения максимальной концентрации ванкомицина (V1) — пробу через час после окончания инфузии, для определения остаточной концентрации (V2) — непосредственно перед инфузией следующей дозы антибиотика. За критерий эффективности приняли достижение целевого уровня площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов (AUC₂₄) в пределах 400–600 ч·мкг/мл. Значения AUC₂₄ менее 400 ч·мкг/мл расценивали как недостаточный уровень, а превосходящие 600 ч·мкг/мл считали избыточным.

Показатель AUC₂₄ (24-часовая площадь под фармакокинетической кривой) рассчитывали, исходя из условия, что клиренс ванкомицина является процессом первого порядка (рис. 1) [12].

Рис. 1. Графическое представление способа расчёта площади под фармакокинетической кривой (AUC) по Deng Y et al. 2023

Константу скорости элиминации первого порядка k (≈ 1/ч) вычисляли по формуле k = -ln (V2/V1)/Δt, тогда период полувыведения для клиренса рассчитывали следующим образом: t₁/₂ = -ln (0,5)/k. При расчёте площади под кривой (AUC) использовали следующие данные: продолжительность инфузии, длительность времени между инфузиями, показатели V1 и V2, количество инфузий за сутки. Концентрацию ванкомицина V0 (пиковую концентрацию непосредственно в конце инфузии) определяли, экстраполируя во времени V1 с учётом расчётного значения константы k. Общую AUC для однократного цикла введения рассчитывали как сумму двух полей a и b, где поле a = (V3+V0)/число инфузий × продолжительность инфузии (ч); поле b = (V0–V3)/k, при этом в нашем случае концентрация V3, соответствующая моменту начала инфузии следующей дозы ванкомицина, совпадала со значением V2. AUC₂₄ определяли как сумму AUC по числу доз, полученных пациентом в течение суток, таким образом, у пациентов группы 1 AUC₂₄ = 3 × AUC, у пациентов группы 2 = 2 × AUC.

Безопасность оценивали по отсутствию кожных и постинъекционных нежелательных реакций, снижения диуреза, лабораторных признаков нефротоксичности и гематологической токсичности ванкомицина. Клинический анализ и биохимическое исследование крови выполняли в предоперационном периоде и далее на 7 сутки после операции. Длительность наблюдения составила 7 суток (до окончания курса стартовой эмпирической антибиотикотерапии), но у одной пациентки была продлена до 13 суток, т. е. до выписки из стационара, в связи с развитием нежелательной лекарственной реакции.

Первичные данные пациентов регистрировали в электронный журнал MS Excel. Далее статистическую обработку собранных данных выполняли на программном обеспечении IBM SPSS Statistics версия 27. Проверку на нормальность распределения данных проводили с помощью критерия Шапиро–Уилка. Поскольку не все измеряемые показатели имели распределение близкое к нормальному, то мерой центральной тенденции приняли медиану (Me) и межквартильный интервал (Q1–Q3), критерием статистической значимости принимали критерий Манна–Уитни и χ² Пирсона, данные считали статистически достоверными при p <0,05. Корреляционную связь оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r), силу корреляции интерпретировали по шкале Чеддока.

Результаты

Пациентки обеих групп на момент включения в исследование были сопоставимы по антропометрическим характеристикам. Несмотря на то, что медиана возраста у пациентов в группе 1 несколько меньше, чем в группе 2: 46 (38–61) лет и 62 (50–63) года, различия были статистически незначимы (p=0,22). Рост составлял 163 (160–170) см и 164 (162–167) см, а масса тела — 70 (60–85) кг и 71 (63–77) кг в первой и второй группах, соответственно.

С-реактивный белок, являющийся динамичным и чувствительным маркером активности воспалительной реакции как одной из наиболее возможных причин острого повреждения почек [13–15], находился в пределах значений, которые характерны для пациентов с хронической ортопедической инфекцией без генерализации процесса, выявленные межгрупповые различия были статистически незначимы. Среди основных показателей клеточного состава крови и биохимических показателей статистически значимые отличия имелись только по количеству тромбоцитов и уровню общего белка крови, но эти значения находились в пределах референсных интервалов показателей и не могли оказать существенного влияния на фармакокинетику препарата. Уровни креатинина крови и клиренса креатинина в группах сравнения на момент включения в исследование были сопоставимы (табл. 1). В группе 1 и 2 продолжительность операции и объём кровопотери также значимо не различались и составили соответственно 170 (135–208) мин против 127 (75–160) мин (p=0,145) и 500 (400–700) мл и 450 (300–600) мл (p=0,529).

Межгрупповое сравнение фармакокинетических параметров показало наличие статистически значимых различий по остаточной концентрации ванкомицина (табл. 2). Минимальный уровень AUC₂₄ составил 237 ч·мкг/мл. Максимальное значение AUC₂₄ — 1028 ч·мкг/мл было зарегистрировано у единственной пациентки с нефропатией. Кроме этого, ещё у двух пациенток были зарегистрированы близкие к этому значения AUC₂₄ (927 и 1023 ч·мкг/мл), однако у них признаков нефропатии не было выявлено.

Таблица 1. Исследуемые лабораторные показатели в дооперационном периоде в исследуемых группах

Примечания: СРБ — С-реактивный белок; * — различия статистически достоверны.

Таблица 2. Фармакокинетические показатели в исследуемых группах

Примечание: * — различия статистически достоверны.

На 7 сутки после операции и начала антибиотикотерапии между группами не наблюдалось статистически значимых различий в уровне исследуемых лабораторных показателей (табл. 3). В клиническом анализе крови отсутствовали признаки медикаментозно обусловленной гематологической токсичности. Выявленная анемия от лёгкой до средней степени тяжести, так же, как и гипопротеинемия, трактовались как постгеморрагические изменения. Некоторое повышение уровня С-реактивного белка относительно дооперационного уровня, при нормальном уровне лейкоцитов, было обусловлено неспецифической воспалительной реакцией на операционную травму. Уровень креатинина и его клиренса не имели значимой динамики в исследуемых группах.

Таблица 3. Исследуемые лабораторные показатели в послеоперационном периоде

Примечание: СРБ — С-реактивный белок.

На 7-е сутки после операции установлена статистически значимая (p=0,042) корреляционная связь (r = 0,458) средней силы между остаточной концентрацией ванкомицина и уровнем креатинина в сыворотке крови. При этом корреляционной связи между клиренсом креатинина и сывороточными концентрациями ванкомицина или его AUC₂₄ не было выявлено, что могло быть обусловлено малым числом наблюдений в группах.

В одном случае в группе 1 было диагностировано развитие нефропатии, предположительно связанной с ванкомицином. Нежелательная реакция развилась у пациентки Р. 51 года, массой тела 86 кг, ростом 174 см, поступившей для санирующей операции на нижней конечности. Пациентка не имела заболеваний органов мочевыделительной системы. Обращает внимание большая продолжительность оперативного вмешательства (330 минут) с большим объёмом кровопотери (1200 мл). На 3 сутки у пациентки уровни V1 и V2 составили 56,2 мкг/мл и 30,6 мкг/мл соответственно, показатель AUC₂₄ составил 1028 ч·мкг/мл. В срочном порядке было выполнено исследование крови, выявлено: анемия средней степени тяжести — гемоглобин — 81 г/л, гипопротеинемия — общий белок — 63 г/л, креатинин сыворотки крови — 147 мкмоль/л, клиренс креатинина снизился до 55 мл/мин, т. е. зарегистрировано снижение клиренса креатинина более чем на 50 % от исходного уровня, что соответствует современным критериям ванкомицин-индуцированного острого повреждения почек [16]. Терапия ванкомицином была прекращена, антибактериальная терапия была скорректирована в соответствии с результатами микробиологического исследования интраоперационных образцов; проводилась симптоматическая терапия. Пациентка была выписана на 13 сутки после операции с положительной динамикой.

Обсуждение

Наше исследование не показало статистически значимых различий как для средней тенденции показателя AUC₂₄, так и для частоты его попадания в пределы целевого диапазона между исследуемыми группами. Но превышение целевого диапазона встречалось чаще, чем достижение целевых значений: в группе 1 — в 3,5 раза, в группе 2 — в 1,5 раза. Аналогичная тенденция к превышению целевого уровня фармакокинетических характеристик при попытках интенсификации режима дозирования была описана нами ранее [2, 6].

Недостижение целевого уровня AUC₂₄ у пациентов в группах 1 и 2 наблюдалось соответственно в 10 и 20 % случаев. Это существенно ниже, чем если бы мы использовали как целевой показатель остаточную сывороточную концентрацию ванкомицина, в таком случае в группе 1 не достигали целевого уровня 60 %, а в группе 2 — 100 % пациентов.

В нашем исследовании статистически значимая связь параметров фармакокинетики ванкомицина и показателей состояния почек имелась только между уровнем креатинина и остаточной сывороточной концентрацией ванкомицина, что возможно связано с небольшим объёмом и однородностью сравниваемых групп. Это соответствует ранним работам, в которых указывалось на большее значение именно остаточных концентраций ванкомицина как предиктора острого повреждения почек [17]. В более поздних исследованиях приводятся аргументы о большей надёжности подбора дозы ванкомицина на основании определения площади под фармакокинетической кривой [16, 18].

Измеряемые сывороточные концентрации и (или) расчёт площади под фармакокинетической кривой, а также её отношение к МИК представляются доступными и относительно простыми способами для подбора оптимального режима дозирования и контроля его эффективности и безопасности. Предполагается, что расчёт AUC и основанное на этом подходе дозирование ванкомицина позволят эффективнее предупреждать развитие ванкомицин-индуцированной нефропатии [19].

Для оптимизации режима дозирования рекомендуют также применение отношения площади под кривой «концентрация-время» за 24 часа к AUC₂₄/МИК, которое прогнозирует эффективность ванкомицина при наименее вероятном риске нефрологической и гематологической токсичности. В исследовании, посвящённом лечению бактериемии, вызванной метициллин-резистентными S. aureus (MRSA), было показано, что отношение AUC₂₄/МИК от 400 ч·мкг/мл и выше ассоциировано с наибольшей клинической эффективностью. Максимальным порогом, за которым значимо повышается риск нефротоксичности, считают 600 ч·мкг/мл. Эти значения достижимы обычно при условии, что МИК не превышает 1 мкг/мл [20]. Также известно, что минимальный уровень данного показателя для достижения эффективности ванкомицина против инфекций, вызванных другими патогенами, может быть ниже: для коагулазонегативных стафилококков — не менее 300 ч·мкг/мл, при энтерококковой бактериемии целевое значение AUC₂₄/МИК должно быть не ниже 389 ч·мкг/мл [21, 22]. Однако на данный момент в отношении коагулазонегативных стафилококков не получено данных, свидетельствующих о зависимости исхода от величины отношения AUC₂₄/МИК [23]. Таким образом, необходимость подбора дозы для достижения необходимого соотношения AUC₂₄/МИК в большей степени опирается на доказательства, полученные при изучении отдельных инфекций кровотока. Величина же самой МИК может значительно варьировать (в 1,5–2 раза) в зависимости от используемого метода определения — e-test или метод серийных разведений [16]. Следует заметить, что во многих случаях бывает достаточно проблематично доказать значимость высоких концентраций ванкомицина в улучшении клинических исходов [24].

Между тем широкое применение ванкомицина для лечения ортопедических инфекций, таких как остеомиелит, перипротезные и имплантат-ассоциированные инфекции, побуждает к настойчивым поискам терапевтической тактики и объективных параметров подбора дозы, позволяющих добиваться лучшего насыщения антибиотиком костной ткани в области инфекционного очага и достижения эффективного соотношения AUC/МИК. При этом следует учитывать, что проникновение препарата в кость составляет порядка 40 % от его сывороточного уровня, однако данный показатель может в значительной степени варьировать в зависимости от васкуляризации и типа костной ткани (губчатая или кортикальная) [25, 26]. Имеются данные о том, что пенетрация ванкомицина в периимплантную область и очаг остеомиелита ниже, чем в интактную костную ткань [27], что может вызывать необходимость поддержания плазменных концентраций ванкомицина или показателя AUC на верхней границе терапевтического диапазона, в том числе за счёт интенсификации режима дозирования.

В настоящее время для большинства препаратов ванкомицина, зарегистрированных в Российской Федерации, установлены очень узкие рамки дозирования в пределах максимальной суточной дозы, равной 2 граммам. Тем не менее, официальная инструкция одного из препаратов (РУ № ЛСР-000126/09) содержит указания на возможность применения суточной дозы до 3 грамм при бактериальном менингите для взрослых пациентов, а ещё одного (РУ № ЛП-№ (003043) — (РГ-RU)) — основывает рекомендации по дозированию ванкомицина, исходя из массы тела пациента и мониторинга сывороточных концентраций препарата, и ограничивает только максимальную разовую дозу — 2 грамма.

Для ванкомицина не существует абсолютно «безопасного коридора» концентраций, когда полностью отсутствует вероятность токсичности. Однако уровень AUC₂₄ выше 600 ч·мкг/мл или минимальная концентрация выше 15 мкг/мл ассоциируются с повышенным риском нефротоксичности [28, 29]. Исходя из этих ориентиров, пациенты группы 2 имели меньший риск возникновения нефропатии.

Рассматривая случай нефропатии у одной из пациенток, включённой в наше исследование, следует учесть наличие у данной пациентки дополнительного фактора риска острого поражения почек — значительной кровопотери, способной негативным образом влиять на выделительную функцию почек [10, 30, 31]. Впрочем, в другом случае с массивной интраоперационной кровопотерей (3100 мл) не было отмечено развитие нефропатии, также как и в двух других случаях, когда показатель AUC₂₄/МИК составил 926 ч·мкг/мл и 1023 ч·мкг/мл. Мы полагаем, что за исключением предсуществующего снижения функции почек, прочие факторы риска не могут быть облигатными предикторами развития острой нефропатии. В свою очередь их наличие и тем более их комбинация у пациента должны повышать настороженность клинициста и определять тактику динамического контроля в процессе лечения.

В настоящее время предложены различные методики оценки функции почек и расчёта дозы ванкомицина. В частности, показана возможность применения новых фармакокинетических моделей в клинике [32]. Поскольку расчёт площади под фармакокинетической кривой за 24 часа может быть выполнен с использованием различных способов, их результаты могут различаться и влиять на соотношение AUC₂₄/МИК [33, 34]. Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов. Небольшая выборка (всего 20 пациентов) ограничивает статистическую мощность и не позволяет окончательно судить о наличии или отсутствии различий между группами. Включение в исследование только женщин с узкими критериями отбора (возраст 35–65 лет, нормальная масса тела, сохранная функция почек, отсутствие тяжёлой сопутствующей патологии) уменьшает возможность экстраполяции его результатов на мужчин, пожилых пациентов, лиц с ожирением или нарушениями выделительной функции. Расчёт AUC₂₄ проводили упрощённым методом по двум точкам, а не с помощью полного логарифмического или байесовского моделирования, что может вносить систематическую ошибку. В группах использовали препараты разных производителей («Ванкотер АФ» и «Ванкомицин»), что создаёт дополнительную неопределённость при сравнении режимов. Наконец, пациенты получали сопутствующие нефротоксичные препараты (НПВП, цефалоспорины), что не позволяет однозначно отделить влияние именно ванкомицина на развитие нежелательных явлений.

Заключение

Оба рассмотренных режима дозирования ванкомицина показали сопоставимую эффективность в достижении целевого значения для площади под фармакокинетической кривой. При этом более интенсивный режим дозирования ванкомицина характеризуется повышенным риском развития нефротоксичности. Целевое значение отношения AUC₂₄/МИК не может быть строго регламентировано, поскольку этот расчётный показатель зависит от вида возбудителя, минимальной ингибирующей концентрации ванкомицина и метода её расчёта, метода, которым была рассчитана площадь под фармакокинетической кривой, а также локализации инфекционного очага.

Определение уровня остаточной сывороточной концентрации ванкомицина во многих ситуациях может быть достаточным исследованием для осуществления предиктивной оценки риска нефротоксичности. Расчёт отношения AUC₂₄/МИК ванкомицина на основании определения двух концентраций в сыворотке у взрослых пациентов целесообразно выполнять в старших возрастных группах; пациентов с отклонениями массы тела и/или роста от средних для популяции значений; кроме того, при необходимости планирования длительного курса терапии пациентам с известным возбудителем и МИК ванкомицина.

С учётом имеющихся ограничений исследования, полученные данные следует рассматривать как предварительные и требующие подтверждения в более крупных и разнородных когортах пациентов.